如何用索磷布韋聯合雷迪帕韋治療丙型肝炎？

繼今年4月鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊獲批上市之後， 今年9月國家食品藥品監督管理總局又批准另一種治療丙型肝炎的藥物索磷布韋上市。 為了使大家瞭解索磷布韋， 我準備寫出系列博客， 對索磷布韋進行詳細的介紹。 今天介紹索磷布韋聯合雷迪帕韋治療丙型肝炎。

雷迪帕韋是吉利德公司研製的第二種抗丙肝病毒藥， 屬於丙肝病毒NS5A抑制劑。 雷迪帕韋與索磷布韋聯合有協同抗病毒作用。 因此吉利德公司將兩種藥物製作成固定劑量的複方製劑， 其中包括雷迪帕韋90 mg、索磷布韋400mg， 以“Harvoni”為商品名上市。

由於這種抗丙肝病毒“雞尾酒”複方製劑是吉利德公司在研製索磷布韋後， 推出的治療慢性丙肝病毒感染的第二代產品， 因此也被人們俗稱為“吉二代”。

在“吉二代”的Ⅲ期臨床試驗中， 對於基因1型丙肝病毒感染者， “吉二代”聯合或不聯合利巴韋林治療12周或24周的完全應答率高達94%～100%；在初治患者中治療8周即可達到93%～94%的完全應答率(圖1)[1]。 在日本的研究中， 肝硬化患者也可達到與非肝硬化患者相同的療效， 而且安全性好[1]。 雷迪帕韋與索磷布韋聯合的“吉二代”治療慢性丙肝病毒感染， 提高了抗病毒的療效， 降低了病毒的耐藥性， 停藥後的復發率只有0.2%～2%[2]。

圖1. “吉二代”治療基因1型丙肝病毒感染的療效

“吉二代”治療其他基因型的研究相對較少。 在一項全球多中心的研究中， 納入了104例基因2型丙肝病毒感染者。 儘管體外研究中， 雷迪帕韋對基因2a型丙肝病毒的抗病毒作用較弱， 在這項研究中服用“吉二代”治療12周的持續病毒學應答率達到100%。 在這項研究中， 除了基因1型和2型的丙肝病毒感染者外，

還包括了100例基因4型、35例基因5型和41例基因6型的丙肝病毒感染者， 但沒有納入基因3型的感染者。 基因4型、5型和6型的感染者治療後的持續病毒學應答率均達到97%～100%[3]。 法國有一項納入了41例基因5型丙肝病毒感染者的研究顯示， 非肝硬化患者和肝硬化患者使用“吉二代”治療12周的持續病毒學應答率分別為96.8%和88.8%。 一項納入101例基因3型丙肝病毒感染的研究顯示， “吉二代”對初治患者治療12周的完全應答率僅為64%， 聯合利巴韋林後療效明顯提高100% (n=26)；而經治患者即使聯合利巴韋林， 其持續病毒學應答率也只有82%[1]。

“吉二代”每日只需要服用1次， 每次1片， 空腹或餐後都可以服用。 基因1a或1b型初治患者無論有無肝硬化都不必聯合利巴韋林，

一般情況下“吉二代”的療程是12周， HCV RNA＜6 × 106 IU/ml的患者療程可以縮短至8周， 但肝臟纖維化程度較重(F≥3)的患者不建議縮短療程；基因1b型丙肝病毒感染的經治患者無論有無肝硬化都不必聯合利巴韋林， 療程為12周；但基因1a型經治或基線檢測出NS5A耐藥性變異的丙肝病毒感染者需要聯合利巴韋林治療12周， 不能耐受利巴韋林治療的患者“吉二代”的療程應延長至24周[4]；而我國2015年《丙肝指南》推薦， 肝硬化經治且有其他不利於應答因素(如：年齡較大、胰島素抵抗、代謝綜合征等)， “吉二代”治療不僅需要聯合利巴韋林， 而且還需要把療程延長至24周(表1)。

表1. 不同基因1型的丙肝病毒感染人群Harvoni治療方案及療程

對有或無肝硬化的基因4、5和6型丙肝病毒感染初治患者使用“吉二代”每日1片， 不必聯合利巴韋林， 療程為12周。

現在， 吉利德公司已經向我國藥監局提出了“吉二代”在我國上市的申請， 估計在2018年就在可能在我國獲批上市。

References

[1] Nkuize M, Serste T, Buset M, Mulkay JP. Combination ledipasvir-sofosbuvir for the treatment of chronic hepatitis C virus infection: a review and clinical perspective. Ther Clin Risk Manag. 2016. 12: 861-72.

[2] Hepatitis C Online: Treatment of HCV Genotype 1. 2015-8-23. http://www.hepatitisc.uw.edu/.

[3] Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med. 2015. 373(27): 2599-607.

[4] EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016.LID - S0168-8278(16)30489-5 [pii]LID - 10.1016/j.jhep.2016.09.001 [doi]. J Hepatol. 2016 .