中科院上海藥物所報導抗萬古黴素耐藥菌候選藥物

近日， 中國科學院上海藥物研究所黃蔚課題組與藍樂夫課題組的研究成果， 以Extra sugar on vancomycin: new analogues for combating multidrug-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococci為題， 發表在《醫藥化學雜誌》（Journal of Medicinal Chemistry）上， 研究報導了新型糖肽抗生素衍生物， 針對多重耐藥的金黃色葡萄球菌和糞腸球菌抗菌活性高於萬古黴素128-1024倍。

細菌的抗生素耐藥已成為日益嚴峻的全球公共衛生問題， 各種耐藥的“超級細菌”威脅著人類健康與生命。 近年來， 世界衛生組織多次發佈報告指出， 目前新抗生素的研發嚴重不足， 難以面對日趨嚴峻的耐藥菌感染威脅。 很多國家和機構開始採取激勵措施， 鼓勵新型抗(耐藥)菌藥物的研發。

糖肽類抗生素萬古黴素曾被譽為人類對付超級細菌MRSA（Methecillin-resistant S.aureus）的“終極抗生素”， 然而， 2002年後出現了萬古黴素中度耐藥（Vancomycin-intermediate S.aureus， VISA）和完全耐藥（Vancomycin-resistant S.aureus， VRSA）的菌株。 此外， 在世界範圍內， 萬古黴素耐藥的腸球菌（Vancomycin-resistant Enterococci， VRE）對人類的威脅也日益加劇。 針對國內感染病例資料的分析顯示， 每年多重耐藥的MRSA、VRSA、VRE等耐藥菌感染人群達1000萬以上， 研發新型抗耐藥菌新藥迫在眉睫。

針對萬古黴素耐藥機制， 研究在萬古黴素結構基礎上通過引入疏水基團增加耐藥菌細胞膜通透性， 同時引入糖結構片段促進藥物與細菌細胞壁肽聚糖前體配體的結合， 顯著增強抗耐藥菌效果， MIC降低了2-3個數量級。 在成藥性方面， 合理的結構修飾在體內藥代和安全性評價方面均表現出良好的優勢，

疏水基團延長了藥物的半衰期、提高了AUC， 同時親水糖結構調控了體內清除率， 避免了積蓄毒性。 優選化合物SM-V-61大鼠藥代顯示其半衰期為萬古黴素的5倍， AUC為萬古黴素的15倍。 在安全性方面， SM-V-61的肝腎細胞毒性均小於萬古黴素。 大鼠急毒實驗顯示， 在藥效劑量40倍下無明顯不良反應。 目前該項目正在進行系統性臨床前評價， 為臨床申報做準備。

研究工作獲得中組部“青年千人”計畫、國家自然科學基金、中科院藥物創新研究院“自主部署專案”的資助。

上海藥物所報導抗萬古黴素耐藥菌候選藥物