專家替格瑞洛臨床應用中國共識
作者：中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會
中華醫學會心血管病學分會介入學組
中華心血管病雜誌編輯委員會
（接上文）
三、不良反應及處理原則
1.出血：
PLATO研究中， 儘管替格瑞洛組的主要出血發生率與氯吡格雷組比較差異無統計學意義(11.6%比11.2%, P＝0.43)， 但其非CABG相關的主要出血發生率較高(4.5%比3.8%， P＝0.03)。 因此， 正確評估替格瑞洛治療時的出血風險並掌握其處理方法非常重要。
臨床應用建議：
(1)評估出血風險：綜合考慮既往出血病史、合併出血高危疾病、現有檢查結果與出血風險評分；
(2)出血高危患者， 如近期創傷/手術、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血、有活動性病理性出血、顱內出血病史或中-重度肝損害的患者禁用替格瑞洛；
(3)有上消化道出血病史， ≥75歲高齡， 聯用華法林、類固醇、非甾體類抗炎藥， 幽門螺桿菌感染的患者應合用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor， PPI)；
(4)對於近期接受過冠狀動脈造影、PCI、CABG或其他手術操作且服用替格瑞洛的患者， 一旦出現低血壓， 即使未發現出血跡象， 仍應懷疑出血可能；
(5)替格瑞洛使用過程中發生的出血， 根據出血部位及嚴重程度進行處理：輕微出血應盡可能採用局部壓迫或藥物止血， 除非出血風險大於缺血風險， 不建議停用替格瑞洛；嚴重或危及生命的出血， 應停用P2Y12受體拮抗劑，
目前尚無血小板成分輸血用於替格瑞洛導致失血治療作用的資料；迴圈中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。 由於合併使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低範本法出血時間， 因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。
目前還沒有逆轉替格瑞洛作用的解毒藥， 預計替格瑞洛不可通過透析清除。 如發生出血， 應採取適當的支持性治療措施， 尤其要注重局部止血(如皮膚黏膜的壓迫性止血和胃鏡下止血等)。 抗纖維蛋白溶解療法(氨基己酸或氨甲環酸)和(或)重組因數Ⅶa可能會增強止血作用。
2.呼吸困難：
呼吸困難是替格瑞洛的常見不良反應， 可能與血漿腺苷濃度增高有關。 PLATO研究中， 替格瑞洛組呼吸困難發生率為14.5%， 多為輕至中度， 僅0.4%為重度。 呼吸困難多在早期發作(中位時間替格瑞洛組為23 d， 氯吡格雷組為43 d， P<0.000 1)， 多數自行緩解， 約0.9%的患者因呼吸困難停藥。 國內一項研究表明， ACS患者PCI術後呼吸困難發生率僅在1個月時替格瑞洛組高於氯吡格雷組(4.3%比3.3%， P＝0.310)， 且都為輕度， 多合併慢性阻塞性肺病， 患者可耐受， 無停藥現象。
臨床應用建議：
(1)有哮喘/慢性阻塞性肺疾病史的患者慎用替格瑞洛；
(2)替格瑞洛治療過程中如患者出現呼吸困難， 應首先評估呼吸困難的嚴重程度、是否加重，
(3)如果呼吸困難加重或患者無法耐受， 排除其他原因後考慮停止替格瑞洛治療；
(4)如果呼吸困難較輕且患者能耐受， 繼續替格瑞洛治療， 並對其進行密切觀察。
替格瑞洛相關呼吸困難的典型臨床特徵包括：患者呼吸困難發生在用藥以後， 既往無類似症狀發生；不伴隨有哮喘、端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難、胸痛及胸部緊縮感等表現；多發生在安靜時， 與活動無關， 不影響患者的運動耐量；心肺查體及檢查多無異常。
替格瑞洛相關的呼吸困難常在用藥後早期出現， 多數患者可以耐受或在3 d內自發改善， 鑒於停藥或換藥會使ACS高危患者的臨床獲益減少， 風險增加，
3.心動過緩：
臨床應用建議：
(1)在心動過緩事件風險較高的患者中， 如患有病態竇房結綜合征、二度或三度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器， 替格瑞洛臨床經驗有限， 使用時需謹慎；
(2)尚無證據顯示替格瑞洛不能與引起心動過緩的藥物聯用；
(3)替格瑞洛引發的室長間歇常可自行緩解， 通常無需特殊處理， 但應密切關注。
PLATO研究動態心電圖亞組對2 908例患者進行了動態心電圖監測， 發現在ACS急性期， 替格瑞洛組發生室性長間歇(心室停搏)≥3 s的患者多於氯吡格雷組。 但在替格瑞洛治療1個月後， 兩組並無差異。 替格瑞洛導致的心室停搏， 大多是無明顯臨床症狀的、暫時的，不會導致心動過緩不良反應(如暈厥、心臟起搏器安置和心臟停搏)的發生。
鑒於PLATO研究未入選心動過緩事件風險較高的患者，在該人群中使用時需謹慎。PLATO研究中，存在替格瑞洛與1種或多種可引起心動過緩的藥物合用(96%合用β受體阻滯劑，33%合用鈣拮抗劑地爾硫和維拉帕米，4%合用地高辛)的情況，未觀察到具有臨床意義的不良事件發生。
4.痛風：
臨床應用建議：
(1)對於有既往高尿酸血症或痛風性關節炎的患者需慎用替格瑞洛；
(2)不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。
在PLATO研究中，替格瑞洛組患者血清尿酸水準較基線的增加在1、12個月時均高於氯吡格雷組(P均<0.001)，治療結束1個月後兩組差異無統計學意義，提示替格瑞洛與高尿酸血症相關。
為進一步探索這種現象，Butler和Teng進行了一項隨機、交叉、安慰劑對照研究，顯示服用替格瑞洛後可使血清次黃嘌呤和黃嘌呤升高，從而導致血清尿酸水準升高。替格瑞洛相關的高尿酸血症通常程度較輕且可逆，可能與替格瑞洛的腺苷途徑有關，導致血清腺苷水準升高和尿酸合成增加。
四、臨床用藥相關問題
1.換藥方法：
臨床應用建議：
(1)已接受氯吡格雷負荷劑量的ACS患者，需要換用替格瑞洛時，可給予起始負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg 2次/d，不增加出血風險；
(2)除非存在嚴重的不良反應或出血，不建議將替格瑞洛換為氯吡格雷，如需換用，無出血時建議給予300～600 mg負荷劑量。
RESPOND研究證實由氯吡格雷換成替格瑞洛，會使IPA絕對值增加26.4%，而由替格瑞洛換為氯吡格雷時，會使IPA絕對值下降24.5%。PLATO研究已證實，替格瑞洛治療患者的遠期預後優於氯吡格雷。從藥物經濟學的角度分析，相比氯吡格雷，中國ACS患者使用替格瑞洛具有較好的成本-效果。
在PLATO研究中，46%的患者在隨機分組前使用氯吡格雷，79.1%的患者給予氯吡格雷至少300 mg負荷劑量，替格瑞洛組患者均在隨機後儘早給予180 mg負荷劑量，無論之前是否使用氯吡格雷，其獲益與總體結果一致且不增加出血。一項調查替格瑞洛負荷劑量是否影響血小板聚集效果的研究顯示，ACS患者從氯吡格雷換為替格瑞洛後，負荷劑量與非負荷劑量均能達到良好的抑制血小板聚集效果。
我國一項研究顯示，氯吡格雷低反應患者換為替格瑞洛後，負荷劑量能使早期血小板抑制效果更佳，換為替格瑞洛3 d後負荷劑量組血小板聚集率明顯低於非負荷劑量組(17.6%比25.7%，P＝0.008)，且不增加出血事件。
2.漏服的對策：
臨床應用建議：
(1)替格瑞洛治療過程中應儘量避免漏服；
(2)漏服1次劑量，並不會影響抗血小板效果，無需補服。
TWICE研究證實，服用替格瑞洛2次/d的患者漏服1次劑量後，24 h的IPA仍然高於連續服用氯吡格雷的患者；替格瑞洛漏服1 d劑量(連續漏服2次)的IPA值與氯吡格雷漏服1 d劑量相當。
3.與其他抗栓藥物的聯用：
3.1 與阿司匹林聯用
臨床應用建議：替格瑞洛與阿司匹林聯合時，阿司匹林在初始負荷劑量(300 mg)之後的維持劑量不應高於100 mg/d。
PLATO亞組分析顯示，阿司匹林維持劑量>100 mg/d時，會降低替格瑞洛的療效，應予以避免。在給予任何初始劑量後，阿司匹林的維持劑量應為75～100 mg/d。
較高阿司匹林維持劑量合用替格瑞洛時療效減弱的機制目前尚不明確。還需要更多的體外研究、動物研究和前瞻性隨機對照研究來瞭解這些分子生物學相互作用在藥物治療過程中的作用。
3.2 與GPI或靜脈用抗凝藥物聯用
臨床應用建議：替格瑞洛與GPI或肝素、低分子肝素聯用時無需調整劑量，但出於安全性考慮，使用時仍需謹慎。
PLATO研究中，超過50%患者聯用肝素、低分子肝素，超過25%患者聯用GPI。聯用組與不聯用組相比，有效性及出血均無顯著性差異。尚未觀察到與聯合用藥有關的有臨床意義的不良作用。臨床藥理學相互作用研究也顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素合用時，未發現上述藥物對替格瑞洛及其活性代謝產物誘導的血小板聚集有任何影響。
3.3 與口服抗凝藥物聯用
臨床應用建議：暫不推薦替格瑞洛與口服抗凝藥聯用。
由於PLATO研究中排除了需要長期抗凝而不能停用的患者，因此缺乏替格瑞洛與口服抗凝藥物聯合使用的證據。但已有一些研究進行了相關的探討，一項探討ACS患者雙聯(替格瑞洛＋華法林)與三聯(氯吡格雷＋華法林＋阿司匹林)抗拴療效與安全性的研究顯示，兩組自發主要出血及血栓事件無明顯差異。
3.4 與質子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)聯用
臨床應用建議：替格瑞洛與PPI聯合使用是合理、安全的。
ACS患者接受雙聯抗血小板治療時常合用PPI以減少消化道出血風險。但一些研究卻提示，PPI可降低氯吡格雷的抗血小板療效，其原因在於氯吡格雷與PPI均通過CYP2C19代謝，PPI可競爭性抑制氯吡格雷的作用。而替格瑞洛為非前體藥物，藥物清除不經CYP2C19酶的代謝途徑，聯合PPI時不會對替格瑞洛的藥代動力學產生顯著影響。PLATO及其亞組研究也證實，替格瑞洛聯合應用PPI不影響其抗血小板療效。
五、替格瑞洛在心血管疾病治療的現狀和展望
PEGASUS研究入選21 162例既往1～3年有心肌梗死病史，並存在≥1項動脈粥樣硬化性血栓危險因素的患者，隨機接受替格瑞洛60 mg 2次/d、替格瑞洛90 mg 2次/d或安慰劑聯合阿司匹林治療，中位隨訪時間33個月。與安慰劑相比，替格瑞洛60、90 mg均可降低3年心血管死亡、心肌梗死或卒中的複合終點事件，TIMI主要出血的發生率替格瑞洛組較安慰劑組增加，但致命性出血和非致命性顱內出血發生率低(3年<1%)，且3組間無明顯差異。替格瑞洛60 mg組較90 mg組在風險-獲益方面表現更好[64]。PEGASUS研究證實了替格瑞洛在有心肌梗死且伴有動脈硬化血栓高危因素的SCAD人群中，作為二級預防長期應用的獲益和安全性。
來自國內6家中心的1 970例服用替格瑞洛的ACS患者資料表明，替格瑞洛用於中國ACS人群安全、有效，2年隨訪無事件生存率達96.1%。另一項在1 200例接受PCI的中國ACS患者中進行的為期6個月的隨機對照研究顯示，替格瑞洛組主要終點事件發生率低於氯吡格雷組，且兩者的安全性相當。此外，已在中國人群中開展的旨在調查ACS患者替格瑞洛使用療效和安全性的"大禹研究"，及收集ACS患者替格瑞洛真實世界使用證據的"應龍研究"，將為評估替格瑞洛在中國患者中的安全性及療效產生重要影響。
參考文獻【略】
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大多是無明顯臨床症狀的、暫時的，不會導致心動過緩不良反應(如暈厥、心臟起搏器安置和心臟停搏)的發生。鑒於PLATO研究未入選心動過緩事件風險較高的患者，在該人群中使用時需謹慎。PLATO研究中，存在替格瑞洛與1種或多種可引起心動過緩的藥物合用(96%合用β受體阻滯劑，33%合用鈣拮抗劑地爾硫和維拉帕米，4%合用地高辛)的情況，未觀察到具有臨床意義的不良事件發生。
4.痛風：
臨床應用建議：
(1)對於有既往高尿酸血症或痛風性關節炎的患者需慎用替格瑞洛；
(2)不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。
在PLATO研究中，替格瑞洛組患者血清尿酸水準較基線的增加在1、12個月時均高於氯吡格雷組(P均<0.001)，治療結束1個月後兩組差異無統計學意義，提示替格瑞洛與高尿酸血症相關。
為進一步探索這種現象，Butler和Teng進行了一項隨機、交叉、安慰劑對照研究，顯示服用替格瑞洛後可使血清次黃嘌呤和黃嘌呤升高，從而導致血清尿酸水準升高。替格瑞洛相關的高尿酸血症通常程度較輕且可逆，可能與替格瑞洛的腺苷途徑有關，導致血清腺苷水準升高和尿酸合成增加。
四、臨床用藥相關問題
1.換藥方法：
臨床應用建議：
(1)已接受氯吡格雷負荷劑量的ACS患者，需要換用替格瑞洛時，可給予起始負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg 2次/d，不增加出血風險；
(2)除非存在嚴重的不良反應或出血，不建議將替格瑞洛換為氯吡格雷，如需換用，無出血時建議給予300～600 mg負荷劑量。
RESPOND研究證實由氯吡格雷換成替格瑞洛，會使IPA絕對值增加26.4%，而由替格瑞洛換為氯吡格雷時，會使IPA絕對值下降24.5%。PLATO研究已證實，替格瑞洛治療患者的遠期預後優於氯吡格雷。從藥物經濟學的角度分析，相比氯吡格雷，中國ACS患者使用替格瑞洛具有較好的成本-效果。
在PLATO研究中，46%的患者在隨機分組前使用氯吡格雷，79.1%的患者給予氯吡格雷至少300 mg負荷劑量，替格瑞洛組患者均在隨機後儘早給予180 mg負荷劑量，無論之前是否使用氯吡格雷，其獲益與總體結果一致且不增加出血。一項調查替格瑞洛負荷劑量是否影響血小板聚集效果的研究顯示，ACS患者從氯吡格雷換為替格瑞洛後，負荷劑量與非負荷劑量均能達到良好的抑制血小板聚集效果。
我國一項研究顯示，氯吡格雷低反應患者換為替格瑞洛後，負荷劑量能使早期血小板抑制效果更佳，換為替格瑞洛3 d後負荷劑量組血小板聚集率明顯低於非負荷劑量組(17.6%比25.7%，P＝0.008)，且不增加出血事件。
2.漏服的對策：
臨床應用建議：
(1)替格瑞洛治療過程中應儘量避免漏服；
(2)漏服1次劑量，並不會影響抗血小板效果，無需補服。
TWICE研究證實，服用替格瑞洛2次/d的患者漏服1次劑量後，24 h的IPA仍然高於連續服用氯吡格雷的患者；替格瑞洛漏服1 d劑量(連續漏服2次)的IPA值與氯吡格雷漏服1 d劑量相當。
3.與其他抗栓藥物的聯用：
3.1 與阿司匹林聯用
臨床應用建議：替格瑞洛與阿司匹林聯合時，阿司匹林在初始負荷劑量(300 mg)之後的維持劑量不應高於100 mg/d。
PLATO亞組分析顯示，阿司匹林維持劑量>100 mg/d時，會降低替格瑞洛的療效，應予以避免。在給予任何初始劑量後，阿司匹林的維持劑量應為75～100 mg/d。
較高阿司匹林維持劑量合用替格瑞洛時療效減弱的機制目前尚不明確。還需要更多的體外研究、動物研究和前瞻性隨機對照研究來瞭解這些分子生物學相互作用在藥物治療過程中的作用。
3.2 與GPI或靜脈用抗凝藥物聯用
臨床應用建議：替格瑞洛與GPI或肝素、低分子肝素聯用時無需調整劑量，但出於安全性考慮，使用時仍需謹慎。
PLATO研究中，超過50%患者聯用肝素、低分子肝素，超過25%患者聯用GPI。聯用組與不聯用組相比，有效性及出血均無顯著性差異。尚未觀察到與聯合用藥有關的有臨床意義的不良作用。臨床藥理學相互作用研究也顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素合用時，未發現上述藥物對替格瑞洛及其活性代謝產物誘導的血小板聚集有任何影響。
3.3 與口服抗凝藥物聯用
臨床應用建議：暫不推薦替格瑞洛與口服抗凝藥聯用。
由於PLATO研究中排除了需要長期抗凝而不能停用的患者，因此缺乏替格瑞洛與口服抗凝藥物聯合使用的證據。但已有一些研究進行了相關的探討，一項探討ACS患者雙聯(替格瑞洛＋華法林)與三聯(氯吡格雷＋華法林＋阿司匹林)抗拴療效與安全性的研究顯示，兩組自發主要出血及血栓事件無明顯差異。
3.4 與質子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)聯用
臨床應用建議：替格瑞洛與PPI聯合使用是合理、安全的。
ACS患者接受雙聯抗血小板治療時常合用PPI以減少消化道出血風險。但一些研究卻提示，PPI可降低氯吡格雷的抗血小板療效，其原因在於氯吡格雷與PPI均通過CYP2C19代謝，PPI可競爭性抑制氯吡格雷的作用。而替格瑞洛為非前體藥物，藥物清除不經CYP2C19酶的代謝途徑，聯合PPI時不會對替格瑞洛的藥代動力學產生顯著影響。PLATO及其亞組研究也證實，替格瑞洛聯合應用PPI不影響其抗血小板療效。
五、替格瑞洛在心血管疾病治療的現狀和展望
PEGASUS研究入選21 162例既往1～3年有心肌梗死病史，並存在≥1項動脈粥樣硬化性血栓危險因素的患者，隨機接受替格瑞洛60 mg 2次/d、替格瑞洛90 mg 2次/d或安慰劑聯合阿司匹林治療，中位隨訪時間33個月。與安慰劑相比，替格瑞洛60、90 mg均可降低3年心血管死亡、心肌梗死或卒中的複合終點事件，TIMI主要出血的發生率替格瑞洛組較安慰劑組增加，但致命性出血和非致命性顱內出血發生率低(3年<1%)，且3組間無明顯差異。替格瑞洛60 mg組較90 mg組在風險-獲益方面表現更好[64]。PEGASUS研究證實了替格瑞洛在有心肌梗死且伴有動脈硬化血栓高危因素的SCAD人群中，作為二級預防長期應用的獲益和安全性。
來自國內6家中心的1 970例服用替格瑞洛的ACS患者資料表明，替格瑞洛用於中國ACS人群安全、有效，2年隨訪無事件生存率達96.1%。另一項在1 200例接受PCI的中國ACS患者中進行的為期6個月的隨機對照研究顯示，替格瑞洛組主要終點事件發生率低於氯吡格雷組，且兩者的安全性相當。此外，已在中國人群中開展的旨在調查ACS患者替格瑞洛使用療效和安全性的"大禹研究"，及收集ACS患者替格瑞洛真實世界使用證據的"應龍研究"，將為評估替格瑞洛在中國患者中的安全性及療效產生重要影響。
參考文獻【略】
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