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I型糖尿病， 又名胰島素依賴型糖尿病， 是一種自身免疫系統缺陷病。 多發生在兒童和青少年，
治療1型糖尿病的成功策略需要恢復被免疫系統破壞的胰腺β細胞的功能， 並克服胰島素產生細胞的進一步破壞。 研究人員注入了攜帶伴隨Pdx1和MafA表達的腺病毒， 通過胰管將α細胞重程式設計為功能性β細胞， 並在β細胞 - 毒素誘導的糖尿病小鼠和自身免疫性非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中恢復了他們的血糖水準。 在重建自身免疫性糖尿病之前， 毒素誘導的糖尿病小鼠和新胰島素+細胞中的血糖正常持續存在於自身免疫NOD小鼠中4個月。 該基因治療策略還誘導毒素處理的人類胰島中的α至β細胞轉化，
圖1 I型糖尿病小鼠模型基因治療步驟
1型糖尿病是一種慢性疾病， 其中免疫系統攻擊和破壞胰腺中產生胰島素的β細胞， 導致高血糖水準。 “Cell Stem Cell ”1月4日發表的一項研究表明， 在糖尿病小鼠中， 基因治療方法可以延長功能性β細胞的長期生存期以及長時間的正常血糖水準。 研究人員使用腺相關病毒（AAV）載體將兩種蛋白質Pdx1和MafA遞送到小鼠胰腺中， Pdx1和MafA將豐富的α細胞重程式設計為功能性的產生胰島素的β細胞。
匹茲堡大學醫學院的高級研究作者George Gittes說：“這項研究基本上可在臨床上實現的， 通過該技術對自身免疫性糖尿病的簡單單一干預， 可恢復其正常的血糖， 重要的是沒有免疫抑制。 在可預見的未來， 1型和2型糖尿病患者的臨床試驗是相當現實的，
全世界大約有9％的成年人患有糖尿病， 這會導致嚴重的健康問題， 如心臟病， 神經損傷， 眼睛疾病和腎臟疾病。 糖尿病治療的一個基本目標是保存和恢復功能性β細胞， 從而補充稱為胰島素的激素水準， 其將血糖轉移到細胞中以促進其能量需求。 但在1型糖尿病患者中， β細胞替代療法很可能註定失敗， 因為新細胞可能成為破壞原始細胞的同一自身免疫的受害者。
圖2 AAV-PM的導管內輸注矯正ALG誘導的GCG-Cre中的高血糖症
這個問題的一個可能的解決方案是將其他細胞類型重新程式設計成功能性的β樣細胞， 其可以產生胰島素但是不同於β細胞， 因此不被免疫系統識別或攻擊。 為了探索這種方法的可行性， 匹茲堡大學醫學院的Gittes設計了一種AAV載體， 用於遞送稱為Pdx1和MafA的小鼠胰腺蛋白質， 它們支援β細胞的成熟， 增殖和功能。 目標是從胰腺α細胞產生功能性β樣細胞， 這可能是β細胞替代的理想來源。 例如，α細胞豐富，類似於β細胞，處於正確的位置，所有這些都可以促進重程式設計。
通過比較正常β細胞和源自α細胞的產生胰島素的細胞的基因表達模式，研究人員證實了近乎完整的細胞重程式設計。這種基因治療方法在糖尿病小鼠中恢復了其正常的血糖水準，通常約持續四個月，新產生胰島素的細胞幾乎全部來自α細胞。而且，該策略成功地從人類α細胞中產生功能性的產生胰島素的細胞。
圖3 新生的可分泌胰島素的細胞均來自α細胞
Gittes說：“病毒基因療法似乎創造了這些新的產生胰島素的細胞，這些細胞對自身免疫攻擊相對有抵抗力。 “這種抵抗似乎是由於這些新細胞與正常胰島素細胞稍有不同，以至於免疫系統不能很好地發揮作用。 這種方法的幾個特點可以移植到人類身上。 首先，本研究中使用的AAV載體目前正在進行各種人類基因治療試驗。 此外，病毒載體可以通過常規進行的非手術內窺鏡程式直接遞送至人類胰腺; 然而，這個程式可引起胰腺炎症。 另外，不需要免疫抑制，所以患者可以避免相關的副作用，如感染風險增加。
然而，令人困擾的是小鼠最終會回到糖尿病狀態，這表明這種治療方法不能代替該疾病目前的治療方法。Gittes說：“對小鼠復發性糖尿病的保護並不是永久性的，儘管一些研究表明該在小鼠體內會加速進行，所以在小鼠中4個月可能會轉化為人類的幾年。目前，研究人員正在靈長類動物測試他們的方法。 Gittes說：“如果我們能夠在非人類的靈長類動物中取得療效，我們將開始與FDA合作，獲得在1型和2型糖尿病患者中使用這種病毒基因療法的批准”。
參考文獻：Xiangwei Xiao, Ping Guo,Chiyo Shiota,Ting Zhang,Gina M.Coudriet,Shane Fischbach,Krishna Prasadan,Joseph Fusco. Endogenous Reprogramming of Alpha
Cells into Beta Cells, Induced by Viral Gene Therapy, Reverses Autoimmune Diabetes. DOI: 10.1016/j.stem.2017.11.020
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例如，α細胞豐富，類似於β細胞，處於正確的位置，所有這些都可以促進重程式設計。通過比較正常β細胞和源自α細胞的產生胰島素的細胞的基因表達模式，研究人員證實了近乎完整的細胞重程式設計。這種基因治療方法在糖尿病小鼠中恢復了其正常的血糖水準，通常約持續四個月，新產生胰島素的細胞幾乎全部來自α細胞。而且，該策略成功地從人類α細胞中產生功能性的產生胰島素的細胞。
圖3 新生的可分泌胰島素的細胞均來自α細胞
Gittes說：“病毒基因療法似乎創造了這些新的產生胰島素的細胞，這些細胞對自身免疫攻擊相對有抵抗力。 “這種抵抗似乎是由於這些新細胞與正常胰島素細胞稍有不同，以至於免疫系統不能很好地發揮作用。 這種方法的幾個特點可以移植到人類身上。 首先，本研究中使用的AAV載體目前正在進行各種人類基因治療試驗。 此外，病毒載體可以通過常規進行的非手術內窺鏡程式直接遞送至人類胰腺; 然而，這個程式可引起胰腺炎症。 另外，不需要免疫抑制，所以患者可以避免相關的副作用，如感染風險增加。
然而，令人困擾的是小鼠最終會回到糖尿病狀態，這表明這種治療方法不能代替該疾病目前的治療方法。Gittes說：“對小鼠復發性糖尿病的保護並不是永久性的，儘管一些研究表明該在小鼠體內會加速進行，所以在小鼠中4個月可能會轉化為人類的幾年。目前，研究人員正在靈長類動物測試他們的方法。 Gittes說：“如果我們能夠在非人類的靈長類動物中取得療效，我們將開始與FDA合作，獲得在1型和2型糖尿病患者中使用這種病毒基因療法的批准”。
參考文獻：Xiangwei Xiao, Ping Guo,Chiyo Shiota,Ting Zhang,Gina M.Coudriet,Shane Fischbach,Krishna Prasadan,Joseph Fusco. Endogenous Reprogramming of Alpha
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