致力於罕見病研究的美國生物技術公司“現代療法”的掌舵人Paolo Martini曾拜訪過中東。 他在那裡遇到了一些治療甲基丙二酸血症（MMA）患兒的醫生。
很快， Martini團隊希望能讓這些患兒參與一項具有開創性的臨床實驗， 該實驗主要使用“信使RNA”——將細胞DNA的指令傳遞給蛋白質製造器的分子。 但是， 已經籌集了數十億美元資金、希望用這種RNA治療一系列疾病的Moderna， 首先必須證明這些藥物長期使用是安全的。
在近日發表在《細胞通訊》上的一項研究中， 該公司表示， 在給老鼠重複使用了最新一代mRNA藥物後， 老鼠沒有出現明顯的健康問題。 但這一發現還遠遠不能證明其安全性， 但它是最早發表的支持mRNA作為MMA等疾病長期療法的動物研究之一。
mRNA的強大力量讓科學家十分興奮。 如果你能把新mRNA放入細胞中， 理論上你就可以告訴它製造任何蛋白質。 Whitehead說：“我對mRNA十分感興趣， 應該不會再有一種藥物能超過它。 ”
但是當你試圖把這些分子偷偷放進人體時， 很多東西都會出錯。 人們的免疫系統已經進化到能夠識別外來RNA， 將其作為入侵病毒並攻擊。 通常用於封裝mRNA的脂質納米保護顆粒也能引發免疫反應， 並在高劑量下損害肝臟。 如果你想要替換缺失的重要蛋白質， 身體甚至可能會將新產生的蛋白質視為外來者。 而且， 這些反應中的任何一種都可能使mRNA藥物在低於治療所需劑量的情況下產生毒性。
現代療法公司已經承諾要走出這些“陷阱”。 該公司稱， 其研究人員已經改變了mRNA本身的化學性質， 所以它不會在免疫細胞上釋放受體。 並且， 該公司研發的心血管疾病和癌症mRNA藥物， 以及針對流感、寨卡病毒和基孔肯雅病毒的疫苗已經開始進入人體實驗階段。 無獨有偶， 總部位於德國的生物技術公司CureVac和BioNTech也開始在臨床實驗中測試幾種基於mRNA疫苗的癌症疫苗。
但這些藥物的設計方案是一劑或幾劑即可見效。 但為了治療一種關鍵蛋白質缺失或有缺陷的基因疾病， 人們需要一種能安全有效地反復使用的mRNA藥物。 一些人懷疑這難以實現。 現代療法公司董事長Stephen Hoge 也承認， 該公司的早期藥物在動物實驗中沒有達到這一標準，
但Hoge 指出， 該公司的新藥物沒有這些問題， 而部分原因是對其運載工具（脂質納米顆粒）的重新設計。 一項關鍵的創新（即將發表的另一篇論文）是納米顆粒進入人體後能迅速脫落其中一個關鍵的脂質成分， 使其變得更隱秘、毒性更小。
在新研究中， 現代療法公司與美國國立衛生研究院的科學家， 測試了新納米顆粒將mRNA編碼蛋白運送到MMA患者體內的效力。 這種酶被稱為甲基丙甲醯胺- CoA 變位酶（MUT）， 主要在肝臟中被製造， 有助於分解食物中的蛋白質和脂肪。 沒有它， 血液中甲基丙二酸的積累會導致人體虛弱和發育減緩， 出現腎和肝損害， 甚至癲癇和中風。
研究人員給缺乏MUT的小鼠靜脈注射了mRNA。 結果顯示， 這種治療降低了血液中85%的有毒酸。 在每週注射持續5周後， 老鼠體內的肝酶水準並沒有升高， 而炎症的某些標誌物也沒有增加， 或者抗體中顯示出免疫反應。
“我們看到這些老鼠不僅存活下來， 而且體重增加， 幾乎變成了一隻正常老鼠。 ”Martini說， “這些資料我認為， 至少在動物模型中驗證了， 這種mRNA療法是可行的。 ”
其他研究人員希望看到更多的長期安全證據。 “這是很好的第一步。 ”加州索爾克生物研究所遺傳學家Inder Verma說， 他很想看到長期使用且劑量更大時， 老鼠會有何種反應。 而且， 同樣研究mRNA的轉化生物公司的遺傳學家Michael Heartlein說， 要想讓監管機構最終為該臨床試驗開綠燈，現代療法公司必須得證明其藥物在治療所需量的10倍劑量下仍然安全。
Hoge則表示，他已經確信藥物的安全性可以超過這個標準。他提到，這些小鼠被跟蹤了幾個星期，沒有任何中毒跡象，而Moderna的實驗也有類似的結果，他們打算很快發表非人類靈長類動物的研究結果。Martini注意到，他的中東之行讓醫生在焦急地等待著一種新藥的出現。“看到這些醫生眼中對新藥實驗充滿希冀，很難以置信。”（唐一塵編譯）
要想讓監管機構最終為該臨床試驗開綠燈，現代療法公司必須得證明其藥物在治療所需量的10倍劑量下仍然安全。Hoge則表示，他已經確信藥物的安全性可以超過這個標準。他提到，這些小鼠被跟蹤了幾個星期，沒有任何中毒跡象，而Moderna的實驗也有類似的結果，他們打算很快發表非人類靈長類動物的研究結果。Martini注意到，他的中東之行讓醫生在焦急地等待著一種新藥的出現。“看到這些醫生眼中對新藥實驗充滿希冀，很難以置信。”（唐一塵編譯）