無症狀轉移性去勢抵抗性前列腺癌：雙相雄激素治療有效

美國約翰·霍普金斯大學醫學院Teply等於2017年12月13日在Lancet Oncol.上發表了一篇關於前列腺癌雙相雄激素治療（BAT）的論文。該研究表明，對於使用蒽雜魯胺後疾病進展的無症狀轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）， BAT安全有效，且可增加對蒽雜魯胺的敏感性。

背景

雄激素剝奪治療（ADT）是治療轉移性前列腺癌的基石，但幾乎所有的前列腺癌患者最終都會耐藥，轉為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。同樣， CRPC在使用蒽雜魯胺治療疾病進展後，對進一步抗雄激素治療反應不佳。而矛盾的是，高和低血清睾酮濃度之間的快速迴圈波動（雙相雄激素治療[BAT]）在這種情況下可能會增強腫瘤反應1,2。

該研究旨在評估BAT在使用蒽雜魯胺進展後的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的效果。

方法

入組條件：18歲及以上的、有組織學證實和影像學資料的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者（mCRPC），既往接受不超過兩種的二線內分泌治療，且睾酮達到去勢水準。無自覺症狀， ECOG評分0-2分，無導致腫瘤閃爍的高危因素（例如＞5處內臟病灶或即將發生骨折的骨病變）。

表1. 入組患者基線特徵

對於報導的佇列，要求患者在使用蒽雜魯胺進展、治療停止後有持續的前列腺特異性抗原（PSA）升高。患者接受了BAT治療直至疾病進展，其中包括每28天肌肉注射環戊丙酸睾酮400mg，同時行持續的促黃體激素釋放激素激動劑治療。在BAT治療進展後，患者再次重新每日口服蒽雜魯胺160mg。

研究共同主要終點：研究者評估在接受BAT治療（對於所有接受至少一個劑量的患者）和蒽雜魯胺再次治療（基於意向性治療分析）後PSA水準較基線下降50%（PSA50）。這些資料代表蒽雜魯胺治療組治療後的最終結果分析，

同時增加的兩個佇列（阿比特龍治療後和初治去勢抵抗性前列腺癌）正在進行試驗。

該研究在ClinicalTrials.gov上註冊，編號NCT02090114。

結果

在2014年8月28日至2016年5月18日期間，共入組30名符合條件的患者進行BAT治療。

患者接受了中位6個週期（範圍1-26）、至少1個週期的BAT治療。其中9例（30%；95% CI 15–49；P＜0·0001；Figure 1A）達到了PSA50。使用BAT後，中位隨訪時間為4.9個月（IQR 2.8-7.6）--12例（40%）患者有RECIST可評估的病灶， 6例（50%；95%CI 21-79）PR或CR（Figure 1B）；28例（93%）發生PSA進展，中位PSA的PFS為3.3個月（95%CI 2.7-5.5；Figure 1C）；17例（57%）發生臨床或影像學進展，中位元臨床或影像學PFS為8.6個月（95%CI 4.7-未達到；Figure 1D）。

圖1. BAT的治療反應

29例患者完成了BAT治療，並且21例疾病進展再次接受蒽雜魯胺治療，這其中15例（52%；95% CI 33–71；P＜0·0001；Figure 2A）達到了PSA50應答。蒽雜魯胺複治的中位隨訪期為2.7個月（IQR 2.4-5.5）。在12例BAT經治、有RECIST可評估的病灶的患者中，其中4例未使用蒽雜魯胺，因此8例可評估對蒽雜魯胺的影像學反應（通過RECIST）。這些患者中無人對蒽雜魯胺有影像學反應（95%CI 0-37；Figure 2B）。蒽雜魯胺複治的21例中， 11例（52%）發生PSA進展，中位PSA的PFS為5.5個月（95%CI 4.6-未達到；Figure 2C）；13例（62%）發生臨床或影像學進展，中位元臨床或影像學PFS為4.7個月（95%CI 2.7-未達到；Figure 2D）。

圖2. 蒽雜魯胺的治療反應

在BAT治療中， 3例（10%）患者中唯一發生的3-4級不良事件是高血壓。其它發生超過1例/次（3%）的3級或更嚴重的不良事件分別為肺栓塞、心肌梗死、尿路梗阻、膽結石和敗血症。在蒽雜魯胺複治期間，未發生3–4級不良事件。在BAT或蒽雜魯胺複治中，均無治療相關性死亡。

表2. BAT的不良反應

基線時、3週期BAT治療後、3週期蒽雜魯胺治療後，分別有29例、26例、15例患者完成至少1份QOL問卷。整體QOL（RANDSF-36）、疲勞（FACIT-疲勞）、疼痛嚴重或干擾程度（PANAS-SF）在3週期BAT治療後與基線水準和3週期蒽雜魯胺治療後無區別。與基線相比，BAT經治患者總IIEF評分顯著改善（Figure 3）。

圖3. 生活品質評估

所有患者均有基於CTC的雄激素受體mRNA狀態分析。對BAT治療有反應者分別為：5（31%）/16例基線CTC陰性患者，3（27%）/11例基線CTC陽性、AR-V7陰性患者，1（33%）/3例基線CTC陽性、AR-V7陽性患者。通過意向性治療分析對蒽雜魯胺有反應者分別為：9（56%）/16例基線CTC陰性患者，6（55%）/11例基線CTC陽性、AR-V7陰性患者，0（0%）/3例基線CTC陽性、AR-V7陽性患者（表3）。

表3. 基於CTC的mRNA拷貝數測量

點評

在CRPC患者中使用睾酮是一個有趣的概念，這種方法在幾年前就宣導過。但該研究為首個在使用蒽雜魯胺治療後行睾酮快速迴圈波動（如BAT）治療獲得臨床資料（有效性、安全性）的前瞻性研究，取得了意想不到的良好結果，令人興奮。

傳統前列腺癌治療使用黃體激素釋放激素激動劑（LHRH-a）來降低雄激素水準，因為雄激素刺激癌細胞生長。然而，一些在前列腺癌細胞系中的研究表明，在雄激素受體過表達的情況下，高劑量的睾酮治療可以誘發前列腺癌細胞死亡及腫瘤退縮3,4，但確切機制未知。

BAT是一種通過快速改變雄激素濃度—介於超生理水準和接近去勢水準之間波動，使得CRPC細胞對微環境雄激素濃度改變後適應性調節雄激素受體濃度的反應時間不夠充分1。因此，有高濃度的雄激素受體的CRPC細胞在接觸高濃度雄激素後，更易於死亡；而且雄激素濃度的快速改變可阻止癌細胞的再適應和耐藥性。

目前關於BAT的研究尚不多，需要進一步研究以確定BAT在mCRPC治療中的潛在臨床作用，在雄激素和抗雄激素治療中優化序貫治療方案，明確患者的臨床特徵，以使患者治療獲益最大化。

文獻出處：

Teply BA, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):76-86.

參考文獻

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