MD Anderson癌症中心的Ajani教授通過2份胃癌病例互動式的診療經過， 梳理胃癌診療的基本知識與進展， 並輔以支持證據， 方便瞭解每一步診療選擇的來龍去脈， 對提高胃癌診療水準極有禆益。
【病例1】
一名62歲男性進行性吞咽困難伴體重減輕， 既往胃食管反流病10年， 自服質子泵抑制劑， 高血壓病史需藥物治療， 其家庭醫師發現患者貧血， 血紅蛋白110g/L， 結腸鏡檢正常， 上消化道內鏡活檢病理見一低分化腺癌， CT示胃食管交界處腫物， 右肺一2cm腫物， 肝臟2處＞1cm腫物。
病例1之Q1：以下哪個標誌可指導一線治療？
（1）HER2
（2）MSI
（3）PD-L1
（4）BRAF
答案：（1）
多個指南推薦HER2檢查，
腫瘤標本HER2表達異質性一直未能很好解決， 因此是否需要重複HER2檢查也不可知， 但目前不推薦重複檢測， 另外當無組織標本時尋找替代標本進行HER2檢測也是迫切需要解決的問題。
該患HER2陰性， CEA為210， 給予FOLFOX化療， 4週期治療後CT檢查見原發灶和轉移灶均改善， 化療10週期後患者出現神經毒性且吞咽困難再次加重， CT顯示癌症進展。
病例1之Q2：以下哪個標誌對指導現在的治療有幫助？
（1）MSI
（2）PD-L1
（3）體突變、擴增、融合檢測
答案：（1）
微衛星是重複DNA序列， 錯配修復蛋白胚系突變（林奇綜合征）和體突變（啟動子甲基化，
NCCN也推薦PD-L1檢測， 不過MSI-H時不必再行PD-L1檢查， 通常MSI-H時PD-L1多為陽性， 且治療手段相似， 其它分子生物學檢查因無相應治療手段而缺少檢測意義， 只限於研究範疇。 不過胃癌高度異質性， 且有動態變化， 因此採用血液或體液研究體突變動態變化可能更合理。
病例1之Q3：分子檢測顯示MSI-H， 以下哪種治療最合適
（1）IDO抑制劑EPACADOSTAT
（2）紫杉醇
（3）派姆單抗
（4）雷莫蘆單抗
答案：（3）
2017年FDA批准PD-1抑制劑派姆單抗治療MSI-H/dMMR進展性實體瘤， 2期研究顯示dMMR CRC和dMMR非CRC的客觀反應率分別為40%和71%，
病例1之Q4：如何治療皮疹？
（1）局部激素， 繼續派姆單抗
（2）局部激素， 停用派姆單抗
（3）局部和口服激素， 繼續派姆單抗
（4）局部和口服激素， 停用派姆單抗
答案：（1）
免疫節點抑制劑通常耐受良好， 胃癌和GEJ時3/4級副反應發生率10%-20%， 可累及皮膚、內分泌、心肝肺腎、胃腸、神經系統。 皮膚副反應最常見， 通常出現在治療初期， 皮疹分級及治療如下：
1級 - 皮疹＜10%體表面積±搔癢、灼熱感等症狀， 應避免刺激和陽光照射， 使用潤膚劑， 局部使用激素軟膏1-2次/日， 搔癢時可使用抗組胺藥物，
2級 - 皮疹占體表面積10%-30%±搔癢、灼熱感等症狀， 日常活動受限， 治療同1級， 派姆單抗可繼續；
3級 - 皮疹占體表面積＞30%±搔癢、灼熱感等症狀， 日常活動受限， 停用派姆單抗， 局部治療同1級， 較輕時潑尼松龍0.5-1mg/kg， 連續3天， 1-2周減停， 嚴重時靜脈甲基強的松龍， 2-4周減停， 派姆單抗是否再應用需慎重；
4級 - 膿皰性疹伴危脅生命的感染， 或Stevens-Johnson綜合征， 或中毒性表皮壞死松解症和大皰性皮炎＞30%體表面積， 需入住ICU， 停用派姆單抗， 靜脈甲基強的松龍1-2mg/kg， 皮膚科會診。
早期識別副反應非常重要， 因此要對患者進行教育。 內分泌毒性也較常見， 要常規檢測甲狀腺功能， 至少每月一次， 多數患者發生甲減， 可採用甲狀腺素替代治療， 免疫節點抑制劑治療可繼續。
胃腸道症狀可在治療任何時間發生， 腹瀉多見， 其它表現包括腹痛、血便、體重下降、發熱和嘔吐。 1級腹瀉可使用普通止瀉藥， 並密切監視是否惡化， 2級腹瀉需停止免疫節點抑制劑， 並給予激素治療， 3/4級毒性需住院靜脈使用激素， 對激素無反應者可試用英替利昔單抗。
肺炎同樣可危脅生命， 發生於治療任何時間， 症狀包括咳嗽、氣促， 1級肺炎時應延遲應用免疫節點抑制劑， 2級時應暫停應用， 3/4級時需永久停用。 在除外感染後可使用免疫抑制劑， 如不能完全除外感染需聯合使用廣譜抗菌素。
該患皮疹為1級， 給予局部治療， 症狀6天后消失， 繼續派姆單抗治療，未再出現新的副反應。接受3週期治療後症狀和影像學均改善，繼續治療共12個月後停用一切治療。
【病例2】
一名69歲男性因吞咽困難經吞鋇檢查發現胃食管交界處腫瘤，上消化道內鏡見食管下段巨大腫物，累及胃食管交界，活檢證實為中度分化腺癌，PET-CT見原發腫瘤活性增加，後縱膈、隆凸下、雙鎖骨上區域增大淋巴結，診斷IV期胃食管交界腺癌，HER2+++，無心臟病、高血壓、糖尿病和肝炎病史，心臟射血分數62%。
予以XELOX+曲妥珠單抗治療，4週期治療後PET-CT證實腫物縮小，8週期後治療反應仍存在，因為神經毒性，奧沙利鉑10週期後停用，卡培他濱+曲妥珠單抗維持，心臟射血分數持續正常。維持治療16個月後，疾病進展。
病例2之Q1：哪個方案最適合下一步治療
（1）雷莫蘆單抗+紫杉醇
（2）雷莫蘆單抗
（3）派姆單抗；（4）FOLFIRI
答案：（1）
REGARD研究比較VEGFR-2抗體雷莫蘆單抗與安慰劑治療355例化療後進展的晚期胃癌或GEJ，二組疾病控制率分別為49%和23%，中位PFS分別為2.1和1.3個月，中位OS分別為5.2和3.8個月，治療組高血壓發生率高於安慰劑組。
RAINBOW研究比較雷莫蘆單抗+紫杉醇和紫杉醇，二組OS分別為9.6和7.4個月，疾病控制率分別為80%和64%，反應持續時間分別為4.4和2.8個月，聯合組3/4級副反應增加，包括中性粒細胞減少、疲勞、貧血、腹痛和高血壓。
患者接受雷莫蘆單抗8mg/kg，每2周1次，紫杉醇80mg/m2，1次/1周×3，4週一療程，耐受良好，第一次評估疾病穩定，但3個月後疾病進展。
病例2之Q2：哪項檢查有助於治療決定
（1）HPV
（2）PD-L1
（3）體突變、擴增、融合檢測
（4）血檢突變與擴增
答案：（2）
PD-L1檢測變化很大，有些只檢查腫瘤細胞PD-L1，有些還同時關注腫瘤基質內免疫細胞的PD-L1，影響PD-L1表達的因素包括標本時間越長PD-L1陰性率越高，治療後活檢PD-L1陰性率增加。派姆單抗治療胃癌/GEJ需行PD-L1檢測，陽性細胞包括腫瘤細胞、巨噬細胞和淋巴細胞，陽性腫瘤細胞比例≥1%時為PD-L1陽性，至少要計數100個腫瘤細胞。該患PD-L1陽性率3%。
病例2之Q3：哪項是恰當治療
（1）BRAF抑制
（2）CTLA-4抑制
（3）PD-1抑制
（4）VEGF抑制
答案：（2）
派姆單抗可用於晚期胃癌或GEJ三線治療，需PD-L1表達≥1%，且不適合HER2靶向治療。KEYNOTE059研究佇列1患者為二線治療以上，PD-L1陽性或陰性，陽性和陰性患者治療反應率分別為16%和6%，OS分別為5.8和4.6個月，PD-L1陽性患者3/4級副反應發生率5%，包括甲減、甲狀腺炎、結腸炎和肺炎。
納武單抗在日本獲批用於2線治療進展的晚期胃癌。ONO-4538研究中納武單抗和安慰劑組的OS分別為5.26和4.14個月，1年OS率分別為26.2%和10.9%，PFS分別為1.61和1.45個月，納武單抗組治療反應率11.2%。派姆單抗和納武單抗一線治療研究正在進行，另還需更好的標誌物預測治療反應，因KEYNOTE059研究中部分PD-L1陰性患者也有治療反應。
患者參加了納武單抗臨床研究，5週期治療耐受良好，但CT顯示為混合性反應，因總的腫瘤容積減少，無新發病灶和症狀，故繼續治療，CT仍為混合性反應，但以往縮小結節再次生長，遂開始納武單抗+伊匹單抗聯合治療，2週期治療後出現治療反應，繼續治療中出現肝炎，膽紅素升至8mg/dl，AST和ALT超過正常上限5倍。
病例2之Q4：此時該如何治療？
（1）監控ALT/AST，暫停治療
（2）監控ALT/AST，無需停止治療
（3）啟用激素，停止治療
（4）啟用激素，繼續治療
答案：（3）
CTLA-4抑制劑伊匹單抗單藥對GEJ活性有限，但與PD-1抑制劑聯合可獲益，Checkmate032研究中患者接受納武單抗3mg/kg每2周，或1mg/kg+伊匹單抗3mg/kg每3周，或3mg/kg+伊匹單抗3mg/kg每3周，總治療反應率分別為12%、24%和8%，25%患者PD-L1陽性，納武單抗1mg/kg+伊匹單抗3mg/kg組PD-L1陽性反應率最高40%，陰性者反應率也達22%，但該組毒性反應發生率最高。
該患停止納武單抗+伊匹單抗治療，開始激素治療，肝功能恢復正常，但CT見疾病進展，遂參加另一臨床研究。
評論：中國醫師有繼續教育，美國醫師同樣有繼續教育，這篇文章是美國腫瘤科醫師繼續教育系列中的一部分，既有基礎，又有最新進展，還有證據來源，是腫瘤科醫師學習中不可或缺的重要補充。參考文獻
https://www.medscape.org/viewarticle/884785
責任編輯：腫瘤資訊-斐斐版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處注明“轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP”。
繼續派姆單抗治療，未再出現新的副反應。接受3週期治療後症狀和影像學均改善，繼續治療共12個月後停用一切治療。【病例2】
一名69歲男性因吞咽困難經吞鋇檢查發現胃食管交界處腫瘤，上消化道內鏡見食管下段巨大腫物，累及胃食管交界，活檢證實為中度分化腺癌，PET-CT見原發腫瘤活性增加，後縱膈、隆凸下、雙鎖骨上區域增大淋巴結，診斷IV期胃食管交界腺癌，HER2+++，無心臟病、高血壓、糖尿病和肝炎病史，心臟射血分數62%。
予以XELOX+曲妥珠單抗治療，4週期治療後PET-CT證實腫物縮小，8週期後治療反應仍存在，因為神經毒性，奧沙利鉑10週期後停用，卡培他濱+曲妥珠單抗維持，心臟射血分數持續正常。維持治療16個月後，疾病進展。
病例2之Q1：哪個方案最適合下一步治療
（1）雷莫蘆單抗+紫杉醇
（2）雷莫蘆單抗
（3）派姆單抗；（4）FOLFIRI
答案：（1）
REGARD研究比較VEGFR-2抗體雷莫蘆單抗與安慰劑治療355例化療後進展的晚期胃癌或GEJ，二組疾病控制率分別為49%和23%，中位PFS分別為2.1和1.3個月，中位OS分別為5.2和3.8個月，治療組高血壓發生率高於安慰劑組。
RAINBOW研究比較雷莫蘆單抗+紫杉醇和紫杉醇，二組OS分別為9.6和7.4個月，疾病控制率分別為80%和64%，反應持續時間分別為4.4和2.8個月，聯合組3/4級副反應增加，包括中性粒細胞減少、疲勞、貧血、腹痛和高血壓。
患者接受雷莫蘆單抗8mg/kg，每2周1次，紫杉醇80mg/m2，1次/1周×3，4週一療程，耐受良好，第一次評估疾病穩定，但3個月後疾病進展。
病例2之Q2：哪項檢查有助於治療決定
（1）HPV
（2）PD-L1
（3）體突變、擴增、融合檢測
（4）血檢突變與擴增
答案：（2）
PD-L1檢測變化很大，有些只檢查腫瘤細胞PD-L1，有些還同時關注腫瘤基質內免疫細胞的PD-L1，影響PD-L1表達的因素包括標本時間越長PD-L1陰性率越高，治療後活檢PD-L1陰性率增加。派姆單抗治療胃癌/GEJ需行PD-L1檢測，陽性細胞包括腫瘤細胞、巨噬細胞和淋巴細胞，陽性腫瘤細胞比例≥1%時為PD-L1陽性，至少要計數100個腫瘤細胞。該患PD-L1陽性率3%。
病例2之Q3：哪項是恰當治療
（1）BRAF抑制
（2）CTLA-4抑制
（3）PD-1抑制
（4）VEGF抑制
答案：（2）
派姆單抗可用於晚期胃癌或GEJ三線治療，需PD-L1表達≥1%，且不適合HER2靶向治療。KEYNOTE059研究佇列1患者為二線治療以上，PD-L1陽性或陰性，陽性和陰性患者治療反應率分別為16%和6%，OS分別為5.8和4.6個月，PD-L1陽性患者3/4級副反應發生率5%，包括甲減、甲狀腺炎、結腸炎和肺炎。
納武單抗在日本獲批用於2線治療進展的晚期胃癌。ONO-4538研究中納武單抗和安慰劑組的OS分別為5.26和4.14個月，1年OS率分別為26.2%和10.9%，PFS分別為1.61和1.45個月，納武單抗組治療反應率11.2%。派姆單抗和納武單抗一線治療研究正在進行，另還需更好的標誌物預測治療反應，因KEYNOTE059研究中部分PD-L1陰性患者也有治療反應。
患者參加了納武單抗臨床研究，5週期治療耐受良好，但CT顯示為混合性反應，因總的腫瘤容積減少，無新發病灶和症狀，故繼續治療，CT仍為混合性反應，但以往縮小結節再次生長，遂開始納武單抗+伊匹單抗聯合治療，2週期治療後出現治療反應，繼續治療中出現肝炎，膽紅素升至8mg/dl，AST和ALT超過正常上限5倍。
病例2之Q4：此時該如何治療？
（1）監控ALT/AST，暫停治療
（2）監控ALT/AST，無需停止治療
（3）啟用激素，停止治療
（4）啟用激素，繼續治療
答案：（3）
CTLA-4抑制劑伊匹單抗單藥對GEJ活性有限，但與PD-1抑制劑聯合可獲益，Checkmate032研究中患者接受納武單抗3mg/kg每2周，或1mg/kg+伊匹單抗3mg/kg每3周，或3mg/kg+伊匹單抗3mg/kg每3周，總治療反應率分別為12%、24%和8%，25%患者PD-L1陽性，納武單抗1mg/kg+伊匹單抗3mg/kg組PD-L1陽性反應率最高40%，陰性者反應率也達22%，但該組毒性反應發生率最高。
該患停止納武單抗+伊匹單抗治療，開始激素治療，肝功能恢復正常，但CT見疾病進展，遂參加另一臨床研究。
評論：中國醫師有繼續教育，美國醫師同樣有繼續教育，這篇文章是美國腫瘤科醫師繼續教育系列中的一部分，既有基礎，又有最新進展，還有證據來源，是腫瘤科醫師學習中不可或缺的重要補充。參考文獻
https://www.medscape.org/viewarticle/884785
責任編輯：腫瘤資訊-斐斐版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處注明“轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP”。