武田/西雅圖遺傳學Adcetris一線治療淋巴瘤獲FDA優先審查

西雅圖遺傳學（Seathle Genetics）公司近日宣佈， 美國食品和藥物管理局（FDA）已受理靶向抗癌藥Adcetris（brentuximab vedotin）聯合化療一線治療晚期經典霍奇金淋巴瘤（cHL）的補充生物製品許可申請（sBLA）並授予了優先審查資格（PRD）， 其處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2018年5月1日。 FDA曾於2017年10月授予Adcetris用於該適應症的突破性藥物資格。

PRD和BTD是FDA創立的2個新藥審查通道， 其中PRD授予能夠在治療、診斷或預防疾病方面與已上市藥物相比具有顯著改善的藥物， 獲得PRD的藥物， FDA將給予加速審查並在6個月完成審查， 而非標準的10個月。 BTD則旨在加快開發及審查用於治療嚴重或威及生命的疾病、並且有初步臨床證據表明與現有藥物相比能夠實質性改善病情的新藥。

FDA授予BTD以及此次sBLA的提交， 是基於一項多中心、隨機、開放標籤III期臨床研究ECHELON-1的積極資料。 該研究在1334例既往未接受治療（初治）的晚期（經組織學確診為階段III或階段IV）cHL患者中開展， 旨在評估Adcetris聯合化療方案AVD（阿黴素， 長春堿， 達卡巴嗪）相對於一種公認的標準護理化療方案ABVD（AVD+博來黴素）用於一線治療的療效和安全性。 相關資料如下所示：

（1）該研究達到了主要終點， 獨立評審機構（IRF）評估的資料顯示， 與ABVD對照組相比， Adcetris+AVD治療組改良無進展生存期（mPFS）實現了統計學意義的顯著延長（p=0.035）， 相當於疾病進展、死亡或需要額外抗癌藥物的風險降低23%。 根據IRF的評估結果， 2年mPFS生存率， Adcetris+AVD治療組為82.1%，

ABVD治療組為77.2%。

（2）研究者評估的mPFS資料也顯示， Adcetris+AVD治療組與ABVD治療組相比具有統計學意義的顯著延長（p＜0.01）。

（3）全部次要終點（包括總生存期[OS]的中期分析）顯示， Adcetris+AVD治療組與ABVD治療組相比表現出有利趨勢。

（4）安全性方面， 該研究中Adcetris+AVD組合的安全屬性與方案中各種單劑成分已知的安全性基本一致。

淋巴瘤是一組起源於淋巴系統的癌症的總稱。 淋巴瘤主要分為2大類：霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。 經典的HL區別於其他類型淋巴瘤之處在於存在一種特徵性的細胞， 名為斯騰伯格細胞（Reed-Sternberg cell）， 該細胞表達CD30。 儘管目前使用的標準護理一線聯合化療能產生持久的反應， 但仍有30%的晚期HL患者病情復發或對一線治療難治。

根據美國癌症協會資料， 2017年美國大約確診了8260例HL病例，

超過1000例HL患者死亡。 根據淋巴瘤聯盟資料， 在全球範圍內， 每年有超過6.2萬人確診HL（包括早期和晚期）， 每年大約有2.5萬人死於這種癌症。

Adcetris：重新定義CD30陽性淋巴瘤一線治療的革命性產品

Adcetris是一種抗體藥物偶聯物（ADC）， 由日本製藥巨頭武田與西雅圖遺傳學公司聯合開發， 其中， 西雅圖遺傳學擁有Adcetris在美國和加拿大的商業化權利， 武田則擁有該藥在其他國家和地區的商業化權利。 Adcetris由靶向CD30蛋白的單克隆抗體brentuximab和一種微管破壞劑（vedotin， 單甲基澳瑞他汀E， MMAE）通過一種蛋白酶敏感的交聯劑偶聯而成， 該偶聯技術為西雅圖遺傳學的專有技術。 CD30蛋白是cHL的明確生物標誌物， 在腫瘤細胞生長和存活方面發揮重要作用；而vedotin是一種微管抑制劑，

可通過阻斷微管蛋白的聚合作用抑制細胞分裂。 Adcetris通過靜脈給藥， 在血液中可穩定存在， 被CD30陽性腫瘤細胞內化後， 可釋放出vedotin發揮抗癌作用。

目前， 武田和西雅圖遺傳學公司正在積極推進一個大型的臨床開發專案， 在70多個臨床試驗中對Adcetris進行廣泛評估， 調查該藥治療多種類型CD30陽性惡性腫瘤的潛力， 包括cHL、成熟T細胞淋巴瘤（MTCL）及B細胞淋巴瘤（BCL）等， 其目的是將Adcetris打造成一款治療CD30陽性淋巴瘤的基礎護理藥物， 並重新定義淋巴瘤的臨床一線治療。 該項目中包括3個III期臨床研究， 其中一線治療cHL的研究ECHELON-1已經成功完成， 一線治療MTCL的研究ECHELON-2正在進行中， 另外一項名為CHECKMATE-812的研究正在評估Adcetris聯合百時美Opdivo治療淋巴瘤（包括HL和NHL）的潛力。 Opdivo是一種程式性死亡蛋白1（PD-1）免疫檢查點抑制劑，

旨在利用機體的免疫系統説明恢復抗腫瘤免疫反應。 將CD30靶向治療藥物與免疫系統啟動療法聯合應用是一種很有潛力的新治療策略， 兩者協同作用有望提高cHL的治療效果。

監管方面， 截至目前， Adcetris在美國已獲批4個適應症， 分別為：（1）原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤（pcALCL）或CD30陽性蕈樣肉芽腫（MF）成人患者；（2）接受自體造血幹細胞移植（auto-HSCT）治療失敗的cHL患者， 以及既往接受至少2種多藥化療方案治療失敗且不適合auto-HSCT的cHL患者；（3）用於接受auto-HSCT後具有復發或進展高風險的cHL患者的鞏固治療；（4）既往接受至少一種多藥化療方案治療失敗的系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）。