乳腺癌內分泌治療1+1時代：內分泌聯合靶向精准克服耐藥

袁芃教授

國家癌症中心

中國醫學科學院腫瘤醫院

主任醫師，教授，博士生導師

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會秘書長

北京乳腺病防治學會國際醫療專業委員會主任委員

中國老年學會腫瘤專業委員會常委

中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常委

北京乳腺病防治學會內科專業委員會常委

內分泌治療是雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌的主要治療手段。隨著內分泌治療的發展，耐藥成為亟待解決的問題。近年來，大量研究探討了內分泌治療耐藥的機制，已有不少靶向治療新藥臨床研究取得成功。

本文將主要介紹內分泌聯合靶向治療在逆轉ER+乳腺癌耐藥治療上研究進展。

約70%的乳腺癌表達雌激素受體和/或孕激素受體，適合接受內分泌治療。晚期轉移性乳腺癌的治療目的在於維持或改善患者的生存品質，延長患者的生存時間。國內外指南和共識均一致推薦，對於激素受體陽性(HR+)的晚期乳腺癌患者，除非存在腫瘤內臟危象，或疾病快速進展急需迅速控制，否則應優先推薦內分泌治療。

隨著內分泌治療的廣泛應用，內分泌治療耐藥成為臨床上面臨的重大問題。根據臨床耐藥模式的不同， ABC3指南將內分泌治療耐藥分為原發性耐藥和繼發性耐藥。原發性耐藥定義為輔助內分泌治療２年內或者晚期一線內分泌治療不超過６個月即出現腫瘤復發轉移或進展。

繼發性耐藥定義為輔助內分泌治療超過２年或者結束後１年內出現復發轉移，或者一線內分泌治療超過６個月出現腫瘤進展。如何進一步提高內分泌治療療效、克服內分泌耐藥，已成為國內外研究的熱點。近年來，對內分泌治療耐藥機制的研究，為克服內分泌耐藥提供重要思路。研究顯示，原發性耐藥可能與ER缺失、ER基因突變以及協同刺激因數表達有關。而生長因數受體通路活化，細胞週期蛋白激酶(CDK)信號通路活化和腫瘤微環境改變是繼發性內分泌耐藥的主要機制。目前，已經有多個靶向治療新藥的臨床研究在克服內分泌耐藥上取得成功，以下將介紹該領域的主要研究進展。

1. 雌激素受體下調劑（SERD）

編碼ER的基因ESR1發生突變後可以使ER不依賴雌激素而發生自磷酸化，可能是ER+乳腺癌繼發性內分泌耐藥的機制之一。在初治或接受過他莫昔芬治療的患者中，幾乎檢測不到ESR1突變，但在芳香化酶抑制劑(AI)耐藥後的患者中，

約20-50%的患者可檢測到ESR1突變。氟維司群屬於ER下調劑，可高親和力地結合、阻斷並下調ER，包括突變的ERα蛋白，從而達到抑制腫瘤的作用。體外實驗提示，高劑量的氟維司群可以有效抑制ESR1突變的乳腺癌細胞。臨床試驗結果也證實， ESR1突變的患者，接受氟維司群治療顯示出一定的療效。

SoEFA研究中入組了723例非甾體類AI（NSAI）治療後進展的絕經後HR+晚期乳腺癌， 1:1:1隨機分配至3個治療組：氟維司群+阿那曲唑（n=243）、氟維司群+安慰劑（n=231）、依西美坦（n=249），主要終點為PFS。結果顯示，在ESR1突變的患者中，含氟維司群方案組明顯優於依西美坦單藥組， mPFS分別為5.7個月和2.6個月（HR=0.52；95%CI：0.30-0.92；P=0.02）。

2. mTOR抑制劑

在ER+乳腺癌中，生長因數受體以及下游信號轉導通路PI3K/AKT/m-TOR的活化是內分泌繼發耐藥的主要機制之一，抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的異常啟動可作為克服ER+乳腺癌內分泌耐藥的治療策略，其中mTOR抑制劑的研究最為成熟。在一項III期研究BOLERO-2中，納入724例NSAI治療失敗後的絕經後ER+晚期乳腺癌患者， 2:1隨機接受依維莫司+依西美坦或單純依西美坦治療，主要終點為PFS。結果顯示，聯合治療組可顯著延長中位PFS，分別為6.9個月和2.8個月(HR=0.43; 95%CI: 0.35-0.54; P<0.001)，亞組分析提示，依維莫司聯合治療組的PFS與患者治療線數和是否接受過氟維司群治療無關。

在AI耐藥的ER+晚期乳腺癌患者，氟維司群聯合mTOR抑制劑也顯示出較好的療效。一項II期研究PrECOG0102，探索了氟維司群±依維莫司用於AI治療耐藥的HR+/HER2-絕經後晚期乳腺癌，結果顯示，氟維司群+依維莫司相比于單用氟維司群，可顯著延長PFS，兩組mPFS分別為10.4 vs. 5.1個月（HR=0.60；95%CI：0.40-0.92；P=0.02）。2017年SABCS乳腺癌大會報告的一項II期研究MANTA，評估了氟維司群聯合不同給藥方式的新型mTOR抑制劑 vistusertib、或聯合依維莫司或氟維司群單藥治療ER+轉移性乳腺癌的療效。主要終點為PFS。結果顯示，依維莫司聯合氟維司群相比vistusertib（持續給藥）聯合氟維司群可顯著延長PFS，中位PFS分別為12.3 vs. 7.6個月（HR=0.63）；相比氟維司群單藥亦可顯著延長PFS（12.3 vs. 5.4個月，HR=0.63）。

3. CDK4/6抑制劑

乳腺癌的發生與細胞週期的調控密切相關，尤其在ER+乳腺癌中，ER與cyclinD1通路之間存在著相互作用，ER以cyclinD1為轉錄靶點，促進cyclinD1-CDK4/6複合物的形成，發揮促腫瘤細胞增殖的作用。研究提示，他莫昔芬耐藥可能與cyclinD1過表達有關，因此，CDK4/6抑制劑有望逆轉ER+乳腺癌內分泌治療耐藥。III期研究MONARCH2，探索了氟維司群±Abemaciclib用於內分泌耐藥後的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。研究入組669例患者，2:1隨機分配接受Abemaciclib+氟維司群或安慰劑+氟維司群治療，主要終點為PFS。結果顯示，Abemaciclib+氟維司群組患者相比安慰劑組可顯著延長PFS， mPFS分別為16.4 vs. 9.3個月（研究者評估，P<0.001）。III期研究PALOMA3評估了另一個CDK4/6抑制劑Palbociclib+氟維司群方案用於內分泌耐藥後HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究入組521例患者，2:1隨機分配接受Palbociclib+氟維司群或安慰劑+氟維司群治療，主要終點為PFS。在ITT人群中，Palbociclib+氟維司群相比安慰劑+氟維司群組，顯著延長PFS（9.5 vs 4.6個月，P<0.001），此外，在既往接受過輔助/新輔助治療的患者或在晚期階段至少接過1次全身治療的患者中，Palbociclib+氟維司群均顯著優於安慰劑+氟維司群組。上述內分泌和靶向組合為內分泌耐藥患者提供更多選擇。

4. PI3K抑制劑

如上所述，PI3K/AKT/m-TOR通路的活化是內分泌繼發耐藥的主要機制之一。近年來，PI3K抑制劑的研究進展迅速，多個PI3K抑制劑已經進入臨床研究。III期臨床研究BELLE-2，評估了氟維司群±Buparlisib用於AI治療。進展的HR+/HER2-絕經後局部晚期或轉移性乳腺癌。患者1:1隨機分配接受Buparlisib+氟維司群或安慰劑+氟維司群治療。在篩選入組人群中，檢測了患者PI3K通路的活性，分為啟動，未啟動和狀態未知3組。結果顯示，在總人群中，Buparlisib+氟維司群相比安慰劑組顯著延長PFS（6.9 vs. 5.0個月）；在ctDNA PIK3CA突變的患者中，也觀察到Buparlisib+氟維司群組有顯著更長的PFS（7.0 vs. 3.2個月）。目前，還有其他的PI3K抑制劑正在進行臨床研究，如III期研究SOLAR-1探索了氟維司群±Alpelisib方案用於AI治療進展後的ER+/HER2-，PI3KCA狀態明確的絕經後轉移性乳腺癌患者。另一項II期研究評估了兩個PI3K抑制劑Pictilisib或GDC-0980 聯合氟維司群用於ER+PI3KCA狀態明確的轉移性乳腺癌患者。

5. 展望

隨著對內分泌治療耐藥機制的研究進展，內分泌治療聯合分子靶向藥物將有望精准克服耐藥。目前，英國正在進行一項PLASMA MATCH研究，計畫入組1000例晚期乳腺癌患者，採用dPCR對血漿ctDNA進行熱點突變檢測，檢測到活性突變的患者則進入研究，根據突變位元點的不同，分配至不同的治療組，研究設計如下圖。

綜上可知，ER信號通路在調控乳腺癌細胞生長起關鍵作用。針對ER信號通路上關鍵信號分子的靶向治療，為逆轉乳腺癌內分泌治療耐藥提供重要策略。目前的研究顯示，依維莫司、Palbociclib等靶向藥物聯合內分泌治療已取得顯著臨床獲益，更多逆轉耐藥的新型靶向藥物也正在試驗研究進行中。值得注意的是，氟維司群作為首個SERD藥物，目前已成為各類分子靶向藥物聯合內分泌治療的基石。此外，在初診的ER+晚期乳腺癌患者中，氟維司群也是優選的一線治療方案，III期臨床研究FALCON顯示，氟維司群500mg相比AI更有效，可顯著延長PFS長達8.5個月。

分別為6.9個月和2.8個月(HR=0.43; 95%CI: 0.35-0.54; P<0.001)，亞組分析提示，依維莫司聯合治療組的PFS與患者治療線數和是否接受過氟維司群治療無關。

3. CDK4/6抑制劑

4. PI3K抑制劑

5. 展望