作者：郁佳1， 吳鳳英1， 張世佳2， 陳淑琴3， 劉鴻程4， 武春燕5， 史景雲6， 梁世雄7， 任勝祥1， 周彩存1
單位：1.同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科 2.河南大學附屬淮河醫院呼吸科 3.張家港市中醫院呼吸內科 4.同濟大學附屬上海市肺科醫院胸外科 5.同濟大學附屬上海市肺科醫院病理科 6.同濟大學附屬上海市肺科醫院影像科 7.同濟大學附屬上海市肺科醫院放療科
1.初診情況
患者男性， 58歲。 2014年6月9日因咳嗽伴間斷痰血半年首次就診入住同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科。 患者2013年12月開始出現咳嗽， 咳少許白痰， 偶有痰中帶少量鮮紅色血絲，
2.MDT討論及診療經過
2.1第1次多學科專家組（MDT）討論及治療情況
2.1.1MDT討論（2014年6月14日）
2.1.1.1評估及診斷
郁佳主治醫師（腫瘤科）：患者為中老年男性， 有吸煙史。 臨床症狀表現為咳嗽及咳痰， 伴間斷痰血。 入院胸部CT檢查示雙肺多發腫塊及結節影。 左肺下葉病灶穿刺活檢示非小細胞肺癌， 傾向腺癌， 右肺穿刺活檢示非小細胞肺癌。 因左側肺門及縱隔淋巴結腫大明顯， 考慮左側可能為原發腫瘤， 右側為轉移瘤。 結合影像學評估和突變基因檢測情況， 初步診斷為左肺下葉腺癌cT4N2M1b（對肺、腦）-Ⅳ期， EGFR 19del（+）。
史景雲主任醫師（影像科）：從胸部CT影像學表現看， 雙肺下葉各見一軟組織腫塊影， 病灶呈團塊影，
劉鴻程副主任醫師（胸外科）：患者晚期肺腺癌， 無根治性手術指征， 建議內科治療。
梁世雄主任醫師（放療科）：患者為攜帶EGFR突變、伴腦轉移的晚期肺腺癌。 目前患者無頭痛及頭暈等症狀， 可口服表皮生長因數受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）後觀察病灶吸收情況， 如頭部病灶控制欠佳可以考慮腦部病灶放療。
2.1.1.2治療
吳鳳英主治醫師（腫瘤科）：本例為具有EGFR敏感突變的晚期肺腺癌。 根據IPASS和OPTIMAL等多個大型Ⅲ期臨床研究證實， 對於攜帶EGFR敏感突變的晚期肺癌， 一線使用EGFR-TKIs能給患者帶來顯著的無進展生存時間（PFS）獲益以及生活品質的提高。
任勝祥副主任醫師（腫瘤科）：本例EGFR突變晚期肺癌患者一線靶向治療具有明確的循證醫學依據。 患者有多發腦轉移， 但無臨床症狀， 在目前可選擇的EGFR-TKIs中， 厄洛替尼的血液藥物濃度最高， 且CTONG0803臨床試驗證實， 厄洛替尼對腦內病灶有很好的控制， 建議予厄洛替尼150mg/d， 口服， 暫不予全腦放療。
2.1.1.3總結
周彩存主任醫師（腫瘤科）：同意以上意見， 予厄洛替尼150mg/d， 口服， 1個月後複查胸部CT評估療效， 注意藥物不良反應。
2.1.2治療情況
患者2014年6月14日起口服厄洛替尼靶向治療， 不良反應為Ⅰ級皮疹， 無肝、腎功能損害。 2014年7月9日複查胸部CT示， 左肺下葉病灶及雙肺小結節影較前明顯縮小， 左肺下葉病灶最長徑2.6cm，右肺下葉病灶穩定（圖4）。根據RECIST1.1標準，總體療效評價為疾病穩定（SD）。
患者繼續接受厄洛替尼靶向治療，2014年9月11日、2014年10月14日和2014年11月12日分別複查胸部CT示，左肺下葉病灶及雙肺小結節進一步吸收好轉，但右肺下葉病灶逐漸增大（圖5）。患者2014年12月起出現咳嗽較前加重。2015年1月9日複查胸部CT示，右肺下葉病灶繼續增大，最長徑為8.5cm（圖5）。2015年1月15日予行CT定位下經皮肺穿刺術，右肺病灶穿刺活檢示鱗癌（圖6）。
2.2 第2次MDT討論及診療經過
2.2.1MDT討論（2015年1月20日）
2.2.1.1評估及診斷
郁佳主治醫師（腫瘤科）：患者為伴有EGFR突變晚期肺腺癌。在厄洛替尼治療後，部分病灶明顯吸收，但右肺下葉病灶增大，右肺病灶再次活檢示鱗癌。根據病理及對靶向治療的反應考慮為雙原發腫瘤。
史景雲主任醫師（影像科）：根據患者胸部CT影像學表現，左肺下葉病灶及左側肺門淋巴結腫大，右側肺門及右側縱隔淋巴結未見明顯腫大；EGFR-TKIs治療後左肺病灶、腦轉移灶以及肺內小的轉移灶均吸收好轉；考慮右側為局限性肺鱗癌。
武春燕主任醫師（病理科）：左肺病灶穿刺塗片符合腺癌表現，右下肺病灶活檢形態學結合酶標符合鱗癌病理特徵，和既往左肺穿刺病灶腫瘤形態不一致，考慮為不同來源的腫瘤。
梁世雄主任醫師（放療科）：患者肺內雙原發腫瘤，右側為局限性鱗癌，其餘病灶對於EGFR-TKIs有效，可行局限性鱗癌的胸部放療。
吳鳳英主治醫師（腫瘤科）：患者兩肺病灶在靶向治療後療效不一致，部分病灶縮小，部分病灶增大。經再次活檢後證實兩邊病灶分別為腺癌和鱗癌，考慮為肺內雙原發腫瘤。診斷更正為左肺下葉腺癌cT4N2M1b（對肺、腦）-IV期，右肺下葉鱗癌cT3N0Mx。
2.2.1.2治療
任勝祥副主任醫師（腫瘤科）：雙原發肺癌治療策略為聯合治療模式，兼顧2種不同原發腫瘤的分期以及驅動基因突變特點，採用局部聯合全身治療以及多種全身治療相結合的方式。目前右側鱗癌考慮為局部晚期，但患者存在慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史，不能很好耐受同步放化療，因此在EGFR-TKIs的基礎上聯合針對右側鱗癌的序貫化放療治療。
2.2.1.3總結
周彩存主任醫師（腫瘤科）：患者現經肺穿刺活檢病理明確診斷為雙原發肺癌，左肺下葉腺癌存在EGFR 19del（+）。經厄洛替尼靶向治療後吸收好轉，右肺下葉病灶在治療過程中逐漸增大，再次活檢病理明確為鱗癌。下一步治療以聯合治療為主，可繼續厄洛替尼靶向治療，同時行吉西他濱＋卡鉑或順鉑方案化療，化療後予以胸部根治性放療。
2.2.2治療情況
患者繼續厄洛替尼治療，2015年1月21日起予GC方案（吉西他濱1000mg/m2，ｄ1、8，靜脈滴注；卡鉑AUC＝5，ｄ1，靜脈滴注）化療2個療程。複查胸部CT示，右下肺病灶略增大，療效為SD；左下肺病灶穩定（圖7）。故予行右下肺病灶放療，予56Gy/28F。
2015年5月23日患者再次入院。複查胸部CT示，放療後右肺病灶明顯縮小，左肺病灶增大，右上肺新增小結節（圖8）。2015年5月28日頭顱MRI檢查示，腦內多發結節，與2014年6月12日比較，部分結節縮小，療效評價為SD。
2015年7月20日複查胸部CT示，左肺下葉腫塊及右肺上葉結節較前明顯增大（圖9）。因增大的左肺病灶為厄洛替尼治療有效的腺癌病灶，考慮厄洛替尼耐藥，予再次活檢。病理提示腺癌，基因檢測仍示EGFR19del（+），無T790M突變、無間質表皮轉化因數（c-met）擴增。
2.3 第3次MDT討論及診療經過
2.3.1 MDT討論（2015年8月6日）
2.3.1.1評估
吳鳳英主治醫師（腫瘤科）：患者為肺內雙原發肺癌，左側腺癌伴EGFR突變，右側鱗癌。經厄洛替尼靶向治療聯合針對右肺鱗癌化療及胸部放療後，現鱗癌病灶控制良好，腺癌病灶開始出現TKIs耐藥。再次活檢未見T790M突變、c-met擴增，現為多處病灶進展，應選擇針對腺癌同時兼顧鱗癌的治療方案（單藥多西他賽）。
梁世雄主任醫師（放療科）：根據既往治療過程來看，目前患者右下肺鱗癌經放療後病灶縮小，左肺病灶靶向治療耐藥，兩處進展，可考慮局部立體定向體部放療（SBRT）。
2.3.1.2治療
任勝祥副主任醫師（腫瘤科）：患者病理診斷明確為多原發肺癌，經過EGFR-TKIs治療、化療及放療，現複查提示，左肺下葉腺癌病灶進展，又出現右肺上葉病灶；肺穿刺提示非小細胞肺癌。下一步治療可予多西他賽方案化療，以兼顧不同病理類型。
2.3.1.3總結
周彩存主任醫師（腫瘤科）：患者在診治過程中，由於腫瘤的異質性，導致不同病灶治療後療效不一致，右肺下葉鱗癌病灶經過放化療後穩定，左肺下葉腺癌病灶靶向治療後出現耐藥，右肺上葉新增病灶。肺穿刺提示為非小細胞肺癌，現腦轉移病灶穩定，且未出現其他遠處轉移病灶，為兼顧不同病理類型病灶的控制，可行二線化療或局部放療。
2.3.2 治療情況
患者由於家庭經濟情況未接受SBRT和γ-刀等治療，選擇二線化療，故行多西他賽化療（75mg/m2，ｄ1，靜脈滴注）4個療程，其後患者在當地醫院治療。
多原發肺癌是指同一患者肺內不同部位同時或先後發生≥2個原發性肺癌，可分為診斷時間間隔＜6個月的同時性多原發肺癌（sMPLC）和≥6個月的異時性多原發肺癌（mMPLC）。根據流行病學統計，MPLC發病率有上升趨勢，為0.3%～8.0%。第二原發肺癌的病理類型以腺癌最多，多個病灶病理學類型相同的患者占50%～70%。2013年美國胸科醫師協會（ACCP）對MPLC的診斷標準為：（1）組織學類型相同，解剖學位置不同，癌灶位於不同肺葉，無N2、N3轉移，無全身轉移；（2）組織學類型相同，發病時間不同，癌灶時間間隔≥4年，無全身轉移；（3）組織學類型不同，或分子基因學特徵不同，或分別由不同的原位癌發展而來。MPLC的發生可能與以下原因有關：（1）人口老齡化；（2）遺傳和基因變異；（3）煙草暴露；（4）醫源性因素；（5）區域性癌化假說；（6）精神心理因素。而對於MPLC的治療原則，一般認為在無手術禁忌證的情況下，盡可能行手術治療，在完整有效地切除腫瘤的同時，盡可能多保留健康肺組織，並結合放化療輔助治療等的多學科綜合治療手段，以提高生存率。因此ACCP認為有經驗的放射科、肺內科、胸外科和病理科醫師組成的MDT團隊對於MPLC的診斷和治療最為重要。
在本例MPLC患者的診治過程中得出以下體會：（1）該患者初診時即有N2淋巴結及腦轉移，首次肺穿刺未提示雙肺病灶為不同病理類型，ACCP指出組織學類型相同、位於不同肺葉、有N2或N3轉移及全身轉移且癌灶時間間隔＜2年的為肺轉移癌，因此根據基因檢測結果給予EGFR-TKIs靶向治療，治療過程中腫瘤表現出明顯的異質性，此時予行再次活檢病理檢查非常重要，通過再次活檢明確為sMPLC；（2）MDT討論對於MPLC的診斷和治療非常有意義，尤其在病情出現意料之外的變化時，綜合多學科專家意見，適時調整治療方案，有全域觀念，在全身病情穩定的情況下，針對不同病理綜合使用多種治療手段，增加局控，兼顧不同病灶的療效，才能得到更好的治療效果；（3）精准醫療時代，對於存在基因突變的肺癌患者，應首選靶向治療，對於伴隨腦轉移且無症狀的非小細胞肺癌患者，選擇靶向治療可兼顧腦內病灶。
在臨床實踐過程中，雖然MPLC的發生率不高，但是由於腫瘤異質性的存在，會為診斷和治療帶來一定困難，影像學表現可説明原發性及轉移性腫瘤的鑒別，病理仍作為腫瘤診斷的金標準，因此不同病灶的活檢、再次活檢及多次活檢對於MPLC的治療方案確定至關重要，不同病理類型不同分期的病灶應綜合採取不同的治療手段，通過MDT團隊的多次討論制定恰當的治療方案，有手術機會的患者仍應首先考慮手術診治，對於晚期的患者，應根據其病情特點，選擇包含放療、化療、靶向治療、抗血管生成、免疫治療及最佳支持治療的腫瘤綜合治療手段，重視局部治療的重要性，説明患者取得更好的生存獲益。
節選自：實用腫瘤雜誌2017年第32 卷第4期
左肺下葉病灶最長徑2.6cm，右肺下葉病灶穩定（圖4）。根據RECIST1.1標準，總體療效評價為疾病穩定（SD）。
患者繼續接受厄洛替尼靶向治療，2014年9月11日、2014年10月14日和2014年11月12日分別複查胸部CT示，左肺下葉病灶及雙肺小結節進一步吸收好轉，但右肺下葉病灶逐漸增大（圖5）。患者2014年12月起出現咳嗽較前加重。2015年1月9日複查胸部CT示，右肺下葉病灶繼續增大，最長徑為8.5cm（圖5）。2015年1月15日予行CT定位下經皮肺穿刺術，右肺病灶穿刺活檢示鱗癌（圖6）。
2.2 第2次MDT討論及診療經過
2.2.1MDT討論（2015年1月20日）
2.2.1.1評估及診斷
郁佳主治醫師（腫瘤科）：患者為伴有EGFR突變晚期肺腺癌。在厄洛替尼治療後，部分病灶明顯吸收，但右肺下葉病灶增大，右肺病灶再次活檢示鱗癌。根據病理及對靶向治療的反應考慮為雙原發腫瘤。
史景雲主任醫師（影像科）：根據患者胸部CT影像學表現，左肺下葉病灶及左側肺門淋巴結腫大，右側肺門及右側縱隔淋巴結未見明顯腫大；EGFR-TKIs治療後左肺病灶、腦轉移灶以及肺內小的轉移灶均吸收好轉；考慮右側為局限性肺鱗癌。
武春燕主任醫師（病理科）：左肺病灶穿刺塗片符合腺癌表現，右下肺病灶活檢形態學結合酶標符合鱗癌病理特徵，和既往左肺穿刺病灶腫瘤形態不一致，考慮為不同來源的腫瘤。
梁世雄主任醫師（放療科）：患者肺內雙原發腫瘤，右側為局限性鱗癌，其餘病灶對於EGFR-TKIs有效，可行局限性鱗癌的胸部放療。
吳鳳英主治醫師（腫瘤科）：患者兩肺病灶在靶向治療後療效不一致，部分病灶縮小，部分病灶增大。經再次活檢後證實兩邊病灶分別為腺癌和鱗癌，考慮為肺內雙原發腫瘤。診斷更正為左肺下葉腺癌cT4N2M1b（對肺、腦）-IV期，右肺下葉鱗癌cT3N0Mx。
2.2.1.2治療
任勝祥副主任醫師（腫瘤科）：雙原發肺癌治療策略為聯合治療模式，兼顧2種不同原發腫瘤的分期以及驅動基因突變特點，採用局部聯合全身治療以及多種全身治療相結合的方式。目前右側鱗癌考慮為局部晚期，但患者存在慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史，不能很好耐受同步放化療，因此在EGFR-TKIs的基礎上聯合針對右側鱗癌的序貫化放療治療。
2.2.1.3總結
周彩存主任醫師（腫瘤科）：患者現經肺穿刺活檢病理明確診斷為雙原發肺癌，左肺下葉腺癌存在EGFR 19del（+）。經厄洛替尼靶向治療後吸收好轉，右肺下葉病灶在治療過程中逐漸增大，再次活檢病理明確為鱗癌。下一步治療以聯合治療為主，可繼續厄洛替尼靶向治療，同時行吉西他濱＋卡鉑或順鉑方案化療，化療後予以胸部根治性放療。
2.2.2治療情況
患者繼續厄洛替尼治療，2015年1月21日起予GC方案（吉西他濱1000mg/m2，ｄ1、8，靜脈滴注；卡鉑AUC＝5，ｄ1，靜脈滴注）化療2個療程。複查胸部CT示，右下肺病灶略增大，療效為SD；左下肺病灶穩定（圖7）。故予行右下肺病灶放療，予56Gy/28F。
2015年5月23日患者再次入院。複查胸部CT示，放療後右肺病灶明顯縮小，左肺病灶增大，右上肺新增小結節（圖8）。2015年5月28日頭顱MRI檢查示，腦內多發結節，與2014年6月12日比較，部分結節縮小，療效評價為SD。
2015年7月20日複查胸部CT示，左肺下葉腫塊及右肺上葉結節較前明顯增大（圖9）。因增大的左肺病灶為厄洛替尼治療有效的腺癌病灶，考慮厄洛替尼耐藥，予再次活檢。病理提示腺癌，基因檢測仍示EGFR19del（+），無T790M突變、無間質表皮轉化因數（c-met）擴增。
2.3 第3次MDT討論及診療經過
2.3.1 MDT討論（2015年8月6日）
2.3.1.1評估
吳鳳英主治醫師（腫瘤科）：患者為肺內雙原發肺癌，左側腺癌伴EGFR突變，右側鱗癌。經厄洛替尼靶向治療聯合針對右肺鱗癌化療及胸部放療後，現鱗癌病灶控制良好，腺癌病灶開始出現TKIs耐藥。再次活檢未見T790M突變、c-met擴增，現為多處病灶進展，應選擇針對腺癌同時兼顧鱗癌的治療方案（單藥多西他賽）。
梁世雄主任醫師（放療科）：根據既往治療過程來看，目前患者右下肺鱗癌經放療後病灶縮小，左肺病灶靶向治療耐藥，兩處進展，可考慮局部立體定向體部放療（SBRT）。
2.3.1.2治療
任勝祥副主任醫師（腫瘤科）：患者病理診斷明確為多原發肺癌，經過EGFR-TKIs治療、化療及放療，現複查提示，左肺下葉腺癌病灶進展，又出現右肺上葉病灶；肺穿刺提示非小細胞肺癌。下一步治療可予多西他賽方案化療，以兼顧不同病理類型。
2.3.1.3總結
周彩存主任醫師（腫瘤科）：患者在診治過程中，由於腫瘤的異質性，導致不同病灶治療後療效不一致，右肺下葉鱗癌病灶經過放化療後穩定，左肺下葉腺癌病灶靶向治療後出現耐藥，右肺上葉新增病灶。肺穿刺提示為非小細胞肺癌，現腦轉移病灶穩定，且未出現其他遠處轉移病灶，為兼顧不同病理類型病灶的控制，可行二線化療或局部放療。
2.3.2 治療情況
患者由於家庭經濟情況未接受SBRT和γ-刀等治療，選擇二線化療，故行多西他賽化療（75mg/m2，ｄ1，靜脈滴注）4個療程，其後患者在當地醫院治療。
多原發肺癌是指同一患者肺內不同部位同時或先後發生≥2個原發性肺癌，可分為診斷時間間隔＜6個月的同時性多原發肺癌（sMPLC）和≥6個月的異時性多原發肺癌（mMPLC）。根據流行病學統計，MPLC發病率有上升趨勢，為0.3%～8.0%。第二原發肺癌的病理類型以腺癌最多，多個病灶病理學類型相同的患者占50%～70%。2013年美國胸科醫師協會（ACCP）對MPLC的診斷標準為：（1）組織學類型相同，解剖學位置不同，癌灶位於不同肺葉，無N2、N3轉移，無全身轉移；（2）組織學類型相同，發病時間不同，癌灶時間間隔≥4年，無全身轉移；（3）組織學類型不同，或分子基因學特徵不同，或分別由不同的原位癌發展而來。MPLC的發生可能與以下原因有關：（1）人口老齡化；（2）遺傳和基因變異；（3）煙草暴露；（4）醫源性因素；（5）區域性癌化假說；（6）精神心理因素。而對於MPLC的治療原則，一般認為在無手術禁忌證的情況下，盡可能行手術治療，在完整有效地切除腫瘤的同時，盡可能多保留健康肺組織，並結合放化療輔助治療等的多學科綜合治療手段，以提高生存率。因此ACCP認為有經驗的放射科、肺內科、胸外科和病理科醫師組成的MDT團隊對於MPLC的診斷和治療最為重要。
在本例MPLC患者的診治過程中得出以下體會：（1）該患者初診時即有N2淋巴結及腦轉移，首次肺穿刺未提示雙肺病灶為不同病理類型，ACCP指出組織學類型相同、位於不同肺葉、有N2或N3轉移及全身轉移且癌灶時間間隔＜2年的為肺轉移癌，因此根據基因檢測結果給予EGFR-TKIs靶向治療，治療過程中腫瘤表現出明顯的異質性，此時予行再次活檢病理檢查非常重要，通過再次活檢明確為sMPLC；（2）MDT討論對於MPLC的診斷和治療非常有意義，尤其在病情出現意料之外的變化時，綜合多學科專家意見，適時調整治療方案，有全域觀念，在全身病情穩定的情況下，針對不同病理綜合使用多種治療手段，增加局控，兼顧不同病灶的療效，才能得到更好的治療效果；（3）精准醫療時代，對於存在基因突變的肺癌患者，應首選靶向治療，對於伴隨腦轉移且無症狀的非小細胞肺癌患者，選擇靶向治療可兼顧腦內病灶。
在臨床實踐過程中，雖然MPLC的發生率不高，但是由於腫瘤異質性的存在，會為診斷和治療帶來一定困難，影像學表現可説明原發性及轉移性腫瘤的鑒別，病理仍作為腫瘤診斷的金標準，因此不同病灶的活檢、再次活檢及多次活檢對於MPLC的治療方案確定至關重要，不同病理類型不同分期的病灶應綜合採取不同的治療手段，通過MDT團隊的多次討論制定恰當的治療方案，有手術機會的患者仍應首先考慮手術診治，對於晚期的患者，應根據其病情特點，選擇包含放療、化療、靶向治療、抗血管生成、免疫治療及最佳支持治療的腫瘤綜合治療手段，重視局部治療的重要性，説明患者取得更好的生存獲益。
節選自：實用腫瘤雜誌2017年第32 卷第4期