對升高血漿高密度脂蛋白膽固醇水準的新認識
作者：韓婕 葉平
自20世紀60年代以來， 越來越多的研究證據表明血脂異常是心血管疾病的一個重要危險因素。
其中， 低密度脂蛋白膽固醇(low－density lipoprotein cholesterol, LDL－C)占總膽固醇的60%~70%， 以LDL－C增高為主要表現的高膽固醇血症是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的致病性危險因素。
因此， 血脂管理已成為防治ASCVD的主要策略， 且指南均將LDL－C列為干預的首要靶點。 他汀類藥物因其能夠抑制膽固醇合成酶系中的羥甲基戊二醯輔酶A(HMG－CoA)還原酶， 抑制膽固醇合成， 促進血液中LDL－C的清除而成為降低LDL－C的主要干預藥物。
但同時也有臨床研究顯示， 在某些已接受了目前公認的強化降脂並且規範控制血壓血糖的患者中， 雖然血漿LDL－C水準能夠維持在較低水準， 但仍存在較高的心血管事件風險， 即所謂的剩留心血管風險。
因此， 新的致動脈粥樣硬化性脂蛋白譜， 又稱脂質三聯征， 逐漸成為近些年的研究熱點。 脂質三聯征是一組包括血漿甘油三酯增高、小而密的LDL－C增高和高密度脂蛋白膽固醇(high－density lipoprotein cholesterol, HDL－C)降低在內的脂質異常綜合征。
其中， 高密度脂蛋白(HDL)是血漿中主要的脂蛋白之一， 由一組大小、密度、化學成分和生理功能不均一的脂蛋白組成， 主要在肝臟和小腸中合成。
因其成分和功能較為複雜， 目前多採用檢測HDL中膽固醇的含量， 即用HDL－C的水準來替代HDL水準。
HDL的主要功能之一是參與膽固醇的逆向轉運， 即將膽固醇從肝外組織轉運到肝臟進行再迴圈或以膽酸的形式排泄， 被認為是HDL抗粥樣硬化主要的機制。
大量的前瞻性流行病學研究對HDL－C水準和心血管危險性之間的關係進行了深入的探討， 並指出HDL－C每升高0.026 mmol/L(1 mg/dl)， 冠心病發病風險下降2%~3%， 心血管病病死率下降3.7%~4.7%， 且均獨立於包括LDL－C在內的其他傳統心血管危險因素。
新興危險因素協作組(ERFC)納入了68項前瞻性佇列研究共計302 430名受試者的薈萃分析結果表明， 在矯正了一些傳統危險因素後， HDL－C每升高1個標準差(15 mg/dl)， 冠心病死亡的風險降低22%。
血漿HDL－C水準與ASCVD風險之間呈負相關性。 據此產生的假設， 即升高血漿HDL－C水準有利於降低ASCVD風險。
然而，
一、升高血漿HDL－C水準在基因學研究中的困惑
Benjamin等採用孟德爾隨機對照方法， 檢測內皮酯酶基因的單核苷酸多態性(SNP)， 其中LIPG Asn396Ser攜帶者HDL－C水準顯著高於非攜帶者， 但在20 913例心肌梗死及95 407例對照病例中並未發現LIPG Asn396Ser相關的高HDL－C與低心肌梗死患病率相關。
進一步在12 482例心肌梗死和41 331例對照病例中評估14個與HDL－C水準相關的常見SNP基因評分對心肌梗死風險的影響， 並與13個與LDL－C水準相關的常見SNP基因評分的影響對照。
研究結果未能證實SNP升高血漿HDL－C水準能夠降低心肌梗死的風險。 即HDL－C每升高1個標準差， 流行病學顯示心肌梗死風險顯著降低， 基因遺傳學卻未顯示相應的心肌梗死風險降低。
相比之下， LDL－C作為ASCVD的致病性危險因素， 流行病學評估和基因遺傳學評估一致顯示LDL－C每升高1個標準差， 心肌梗死風險均顯著增加。
另一項基因學分析納入哥本哈根城市心臟研究(CCHS)的10 281例患者和CGPS研究的50 523例患者， 對卵磷脂膽固醇醯基轉移酶(LCAT)基因進行重新排序， 發現S208T基因的變異與HDL－C水準相關。 結果同樣顯示基因變異所致血漿HDL－C水準降低並未升高心肌梗死風險。
由此可見， 雖然升高血漿LDL－C顯著增加ASCVD風險已經得到基因遺傳學和流行病學兩方面的證實， 但升高血漿HDL－C水準降低ASCVD風險這一假設尚未得到基因遺傳學研究的證實， 與目前的流行病學研究結果相悖， 成為認識升高HDL－C減少ASCVD風險假設的困惑。
二、非他汀類藥物升高血漿HDL－C水準並未減少剩留心血管風險
他汀類藥物顯著降低血漿LDL－C水準， 減少ASCVD風險和心血管死亡， 但仍有較高的剩留心血管風險。 因此基於HDL－C假設， 探索在他汀基礎上升高血漿HDL－C水準對心血管剩留風險的影響可以進一步認識升高HDL－C的臨床意義。
煙酸作為B族維生素， 能夠升高載脂蛋白(Apo)A1及HDL－C。 AIM－HIGH研究納入3 414例穩定性冠心病合併低HDL－C(<1.0 mmol/L)及高TG患者， 給予辛伐他汀使LDL－C水準維持在1.0~2.0 mmol/L。
隨機加用煙酸緩釋1 500~2 000 mg/d或安慰劑， 以評估煙酸能否降低剩留心血管風險。 結果顯示煙酸緩釋片與辛伐他汀聯合使用雖使HDL－C濃度升高26%， 但主要心血管終點事件並無降低， 且缺血性卒中風險略有增加[5]。
另一項HPS2－THRIVE試驗對更大樣本的25 673例ASCVD患者的進一步研究再次證實， 煙酸緩釋片2 000 mg/d與辛伐他汀聯合使用使HDL－C水準升高14%， LDL－C濃度進一步降低14%，但主要血管事件風險同樣未見顯著降低。
而在安全性方面，煙酸製劑增加新發糖尿病、糖尿病併發症、嚴重感染率及大出血的危險。由此，煙酸緩釋製劑在歐洲和美國退出調脂治療領域。
膽固醇酯轉運蛋白(CEPT)能將膽固醇酯從HDL轉運至富含有Apo B的脂蛋白，如LDL和VLDL。CEPT活性增高使血漿中HDL－C濃度降低，LDL－C濃度升高，有促進動脈粥樣硬化的作用。
研發CEPT抑制劑旨在升高HDL－C。torcetrapib作為第一個CETP抑制劑可以顯著提高血漿HDL－C水準達46%。
2007年公佈的ILLUMINATE試驗表明，torcetrapib與阿托伐他汀聯合使用較單獨使用阿托伐他汀使HDL－C水準升高72.1%，LDL－C降低24.9%，但卻因明顯增加主要心臟事件和全因死亡率而提前終止。
分析原因可能與torcetrapib脫靶效應，即torcetrapib增加醛固酮活性而使血壓升高有關。
另外兩種CEPT抑制劑dalcetrapib和evacetrapib，也因未能產生預期的臨床獲益而被羅氏公司和禮來公司宣佈終止進一步研發。
最後一種更強效的CEPT抑制劑anacetrapib的臨床研究顯示，anacetrapib治療組和安慰劑組比較，可升高HDL－C達120%，而在血壓和其他主要安全性指標上並差異無統計學意義。
目前正在進行的REVEAL研究旨在探討他汀基礎上聯合anacetrapib進一步降低LDL－C水準能否帶來進一步的心血管獲益，而非評估anacetrapib升高HDL－C水準的臨床獲益。
三、對血漿HDL－C水準的新認識
1.HDL－C/HDL顆粒(HDL－P)比值：
血漿HDL是由一組大小、密度、化學成分和生理功能不均一的脂蛋白組成。HDL－C僅代表HDL中含量占20%的膽固醇，既不能反映HDL顆粒大小及數量，也不能反映包括膽固醇逆轉運及抗炎在內的HDL功能。
因此，作為預測心血管疾病風險的標誌物，HDL－C確實存在一些缺陷。而與HDL功能密切相關的是血漿HDL－P數量本身，而不是HDL所攜帶的膽固醇水準，這日益成為關注的重點。
一項5 598例多種族受試者的MESA研究顯示，在調整了各項混雜因素後，血漿HDL－P數量而不是HDL－C水準與頸動脈內－中膜厚度及冠心病風險存在獨立的負相關性。
HDL－P數量少時的HDL－C升高會導致膽固醇超負荷的HDL－P增多，不但減少非肝臟細胞的膽固醇外流，還可能通過SR－BI受體抑制肝臟細胞對膽固醇的攝取。
其後另一項對930例無心血管疾病的社區受試者的佇列研究顯示，基線HDL－C/HDL－P比值與5年後隨訪頸動脈斑塊進展呈顯著相關性。基線HDL－C/HDL－P比值最高組與最低組相比頸動脈斑塊進展風險增加56%。
因此，在評價HDL抗動脈粥樣硬化的作用時，僅考慮HDL－C有一定的欠缺。
2.HDL－C與炎症：
HDL通常被認為具有抗炎、抗氧化、保護血管內皮功能、促進膽固醇逆轉運等抗動脈粥樣硬化作用。
然而研究發現，HDL的生物學特性在炎症狀態下也會發生改變，如炎性因數血清澱粉樣蛋白A(SAA)的蓄積，使HDL從抗炎轉化為致炎性脂蛋白。
Zewinger等在LURIC研究中，分析了3 310例冠狀動脈造影術後患者血中SAA、HDL－C及死亡的關係。結果顯示SAA濃度可以預測全因死亡和心血管死亡發生的風險。
此時高HDL－C水準伴高SAA可升高全因死亡和心血管死亡發生的風險。該結果在德國糖尿病和透析研究及奧格斯堡地區合作健康調查S4研究中得到證實。
體外實驗進一步證實，SAA可以干擾HDL對內皮細胞的保護作用。糖尿病、冠心病或慢性腎臟病等體內炎症狀態可改變HDL的功能，失去高HDL－C的保護作用。
3.SR－BI基因少見突變：
位於肝細胞核合成甾醇類物質的腺體可通過其表面的SR－BI受體選擇性地攝取HDL－C。動物實驗證實，SR－BI敲除小鼠表現出明顯的HDL－C水準升高，但與之矛盾的是，小鼠同時也表現出了增加的動脈粥樣硬化。
對328例血漿HDL－C水準極高者基因分析發現，編碼SR－BI蛋白的基因的罕見P376L突變可導致肝細胞無法攝取HDL－C，從而使血漿HDL－C和Apo A1升高。
匯總多個大型的前瞻性佇列的研究結果表明，攜帶P376L雜合子突變者雖然血漿HDL－C水準顯著升高，但其心血管疾病風險增加。由此可推測，單純升高血漿HDL－C水準或許並不能減少心血管病的風險。
目前更多的研究越來越關注HDL本身的功能，特別是HDL介導膽固醇逆向轉運的能力可能比單純關注血漿HDL－C水準更有意義。
綜上所述，雖然流行病學研究顯示了低HDL－C水準與ASCVD風險呈負相關，但近年的研究無論從基因遺傳學，或在他汀基礎上升高HDL－C的藥物干預研究尚未明確證實升高血漿HDL－C水準對ASCVD的保護作用。
最新血脂管理指南將低HDL－C水準作為ASCVD風險評估的危險因素，但因缺乏相關研究證據的支持，並未將其作為藥物干預的靶點。對HDL－C的進一步認識還有待更多基礎和臨床研究。
而改善更為複雜的HDL的功能以減少ASCVD風險仍然是任重而道遠。
參考文獻【略】
長按上方二維碼關注“心內空間”吧！
LDL－C濃度進一步降低14%，但主要血管事件風險同樣未見顯著降低。而在安全性方面，煙酸製劑增加新發糖尿病、糖尿病併發症、嚴重感染率及大出血的危險。由此，煙酸緩釋製劑在歐洲和美國退出調脂治療領域。
膽固醇酯轉運蛋白(CEPT)能將膽固醇酯從HDL轉運至富含有Apo B的脂蛋白，如LDL和VLDL。CEPT活性增高使血漿中HDL－C濃度降低，LDL－C濃度升高，有促進動脈粥樣硬化的作用。
研發CEPT抑制劑旨在升高HDL－C。torcetrapib作為第一個CETP抑制劑可以顯著提高血漿HDL－C水準達46%。
2007年公佈的ILLUMINATE試驗表明，torcetrapib與阿托伐他汀聯合使用較單獨使用阿托伐他汀使HDL－C水準升高72.1%，LDL－C降低24.9%，但卻因明顯增加主要心臟事件和全因死亡率而提前終止。
分析原因可能與torcetrapib脫靶效應，即torcetrapib增加醛固酮活性而使血壓升高有關。
另外兩種CEPT抑制劑dalcetrapib和evacetrapib，也因未能產生預期的臨床獲益而被羅氏公司和禮來公司宣佈終止進一步研發。
最後一種更強效的CEPT抑制劑anacetrapib的臨床研究顯示，anacetrapib治療組和安慰劑組比較，可升高HDL－C達120%，而在血壓和其他主要安全性指標上並差異無統計學意義。
目前正在進行的REVEAL研究旨在探討他汀基礎上聯合anacetrapib進一步降低LDL－C水準能否帶來進一步的心血管獲益，而非評估anacetrapib升高HDL－C水準的臨床獲益。
三、對血漿HDL－C水準的新認識
1.HDL－C/HDL顆粒(HDL－P)比值：
血漿HDL是由一組大小、密度、化學成分和生理功能不均一的脂蛋白組成。HDL－C僅代表HDL中含量占20%的膽固醇，既不能反映HDL顆粒大小及數量，也不能反映包括膽固醇逆轉運及抗炎在內的HDL功能。
因此，作為預測心血管疾病風險的標誌物，HDL－C確實存在一些缺陷。而與HDL功能密切相關的是血漿HDL－P數量本身，而不是HDL所攜帶的膽固醇水準，這日益成為關注的重點。
一項5 598例多種族受試者的MESA研究顯示，在調整了各項混雜因素後，血漿HDL－P數量而不是HDL－C水準與頸動脈內－中膜厚度及冠心病風險存在獨立的負相關性。
HDL－P數量少時的HDL－C升高會導致膽固醇超負荷的HDL－P增多，不但減少非肝臟細胞的膽固醇外流，還可能通過SR－BI受體抑制肝臟細胞對膽固醇的攝取。
其後另一項對930例無心血管疾病的社區受試者的佇列研究顯示，基線HDL－C/HDL－P比值與5年後隨訪頸動脈斑塊進展呈顯著相關性。基線HDL－C/HDL－P比值最高組與最低組相比頸動脈斑塊進展風險增加56%。
因此，在評價HDL抗動脈粥樣硬化的作用時，僅考慮HDL－C有一定的欠缺。
2.HDL－C與炎症：
HDL通常被認為具有抗炎、抗氧化、保護血管內皮功能、促進膽固醇逆轉運等抗動脈粥樣硬化作用。
然而研究發現，HDL的生物學特性在炎症狀態下也會發生改變，如炎性因數血清澱粉樣蛋白A(SAA)的蓄積，使HDL從抗炎轉化為致炎性脂蛋白。
Zewinger等在LURIC研究中，分析了3 310例冠狀動脈造影術後患者血中SAA、HDL－C及死亡的關係。結果顯示SAA濃度可以預測全因死亡和心血管死亡發生的風險。
此時高HDL－C水準伴高SAA可升高全因死亡和心血管死亡發生的風險。該結果在德國糖尿病和透析研究及奧格斯堡地區合作健康調查S4研究中得到證實。
體外實驗進一步證實，SAA可以干擾HDL對內皮細胞的保護作用。糖尿病、冠心病或慢性腎臟病等體內炎症狀態可改變HDL的功能，失去高HDL－C的保護作用。
3.SR－BI基因少見突變：
位於肝細胞核合成甾醇類物質的腺體可通過其表面的SR－BI受體選擇性地攝取HDL－C。動物實驗證實，SR－BI敲除小鼠表現出明顯的HDL－C水準升高，但與之矛盾的是，小鼠同時也表現出了增加的動脈粥樣硬化。
對328例血漿HDL－C水準極高者基因分析發現，編碼SR－BI蛋白的基因的罕見P376L突變可導致肝細胞無法攝取HDL－C，從而使血漿HDL－C和Apo A1升高。
匯總多個大型的前瞻性佇列的研究結果表明，攜帶P376L雜合子突變者雖然血漿HDL－C水準顯著升高，但其心血管疾病風險增加。由此可推測，單純升高血漿HDL－C水準或許並不能減少心血管病的風險。
目前更多的研究越來越關注HDL本身的功能，特別是HDL介導膽固醇逆向轉運的能力可能比單純關注血漿HDL－C水準更有意義。
綜上所述，雖然流行病學研究顯示了低HDL－C水準與ASCVD風險呈負相關，但近年的研究無論從基因遺傳學，或在他汀基礎上升高HDL－C的藥物干預研究尚未明確證實升高血漿HDL－C水準對ASCVD的保護作用。
最新血脂管理指南將低HDL－C水準作為ASCVD風險評估的危險因素，但因缺乏相關研究證據的支持，並未將其作為藥物干預的靶點。對HDL－C的進一步認識還有待更多基礎和臨床研究。
而改善更為複雜的HDL的功能以減少ASCVD風險仍然是任重而道遠。
參考文獻【略】
長按上方二維碼關注“心內空間”吧！