唑來膦酸抗骨質疏鬆相關知識點——解密女神的另一面

本文作者為山東省立醫院張文藥師。

近期有關補鈣之於骨質疏鬆預防是否有益的5萬例病例的Meta分析甚囂塵上，引眾人圍觀，骨質疏鬆症的防治再次進入人們的視線。唑來膦酸作為2017年《原發性骨質疏鬆症指南》中推薦的抗骨質疏鬆藥上市十年，她兩種不同的規格、給藥方法巨大的懸殊，適應證的截然不同，這些都引起筆者的特別興趣，忍不住想探討一下這款相對來說小眾的抗骨質疏鬆藥。

表1 兩種規格唑來膦酸的基本資訊對比

唑來膦酸屬於第三代含氮雙膦酸化合物，主要作用於人體骨骼，

通過與骨表面的羥磷灰石結合位點結合尤其是骨質吸收活躍的骨表面，抑制破骨細胞的骨吸收作用，從而增加骨密度，這是唑來膦酸抗骨質疏鬆的機制；同時，唑來膦酸抑制由腫瘤釋放的多種刺激因數引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放，抑制骨吸收也降低了血鈣，所以也用於治療腫瘤骨轉移和高鈣血症。腫瘤科醫生熟悉的是“擇泰”，而內分泌科醫生可能更常用另一個唑來膦酸——“密固達”，問題來了，這兩個藥物規格僅相差1mg，適應證卻截然不同，原因何在？

表2 兩種規格唑來膦酸的用法用量對比

相同的活性成分，單劑量僅相差1mg，一年1次和一月1次的給藥頻次產生截然不同的藥效，當然適應證和用法用量都是經過臨床試驗所驗證的，

但出於藥師的職業強迫症，我還希望能把我眼中猶抱琵琶半遮面的女神再一探究竟。理論上抗骨質疏鬆的目標是防範骨量流失和脆性骨折，疾病特徵上與腫瘤骨轉移嚴重而持續的骨破壞有很大不同，因此對於破骨細胞的抑制強度應該有所降低，體現在治療強度上就是劑量的明顯降低。

2002年一篇發表在NEJM的唑來膦酸Ⅱ期臨床試驗中顯示，在1項為期1年的安慰劑對照試驗中， 5種不同的唑來膦酸間斷給藥方式均提高了絕經後女性的骨密度，這5種方式是：前3組給藥間隔相同但劑量不同，即每間隔3個月給藥1次，每組每次的劑量分別是0.25mg/次， 0.5mg/次， 1mg/次；後兩組給藥劑量相同但給藥間隔不同，即總劑量為4mg/年，一組的給藥頻次為實驗開始一次性給予4mg，另一組則是每6個月給予2mg。研究結果：在整個研究中，脊柱和股骨頸部位的骨密度值升高與安慰組相比P值均小於0.001， 5組骨吸收生化標誌物均被顯著抑制，且組間無顯著差異。結論：在一年的時間內5種不同間隔時間給予的唑來膦酸對骨周轉率和骨密度產生的影響與每日口服雙膦酸鹽是相同的，

每年進行一次注射唑來膦酸對絕經後骨質疏鬆症可能是一種有效的治療方法。

同時文中還推測如果給予更大的劑量，在更長的間隔期內，唑來膦酸也可能有效，

這也在後續臨床試驗包括全球多中心的HORIZON試驗中得到驗證，因此目前唑來膦酸用於治療骨質疏鬆的用法用量為每年一次注射5mg，連續用藥3年，不支援更長時間用藥。

其實早該想到，對待這種問題最好的解釋就是“臨床試驗已證實”一句話，但在慣性下還是又不死心的繼續找到了以下的其他理由來佐證這種並非緩控釋製劑卻只需一年一次的少見用法：

唑來膦酸不在體內代謝，約有23%~55%的藥物以原形在24小時內經尿液排出，終末半衰期為167小時（這應該是唑來磷酸每28天1次注射治療腫瘤骨轉移的藥代學依據之一），剩下的藥物在骨內長期沉積，因此對於破骨細胞長時間的抑制作用並非全部由循環系統中的藥物濃度所決定。唑來膦酸與破骨細胞短時間的親密接觸可觸發破骨細胞多細胞單元持續的後效應（大約3個月），同時蓄積在成骨細胞和靜息骨表面，單劑量的殘存效應足以干擾未來骨多細胞單元的發育成熟。但動物實驗表明，唑來膦酸並不影響骨形成與礦化。

此外，患者依從性是不容忽視的因素，在一年4次與一年1次中做選擇應該並不困難，因此讓女神一次愛個夠吧。

言歸正題，2017年版指南指出骨質疏鬆防治主要包括基礎措施、藥物干預和康復治療三部分，當旨在預防為主的基礎措施之一的骨健康基礎補充劑鈣劑+維生素D3黃金組合的地位剛剛被大力撼動後，我們需要知道雙膦酸鹽是絕經後骨質疏鬆症的一線治療藥物，指南傾向於選擇口服雙膦酸鹽作為初始治療（如阿侖膦酸等藥物），唑來膦酸作為一個抗骨質疏鬆的小眾女神，自有她的用武之地，目前在指南中的定位是針對口服雙膦酸鹽不能耐受、禁忌、依從性欠佳及高骨折風險者(如多發椎體骨折或髖部骨折的老年患者、骨密度極低的患者)，畢竟只需一年一次用藥，即可在未來3~5年內有效減少骨折風險還是很有吸引力的。

不管是治療骨質疏鬆抑或腫瘤骨轉移，肌酐清除率小於35ml/min時不推薦使用唑來膦酸，每次輸注唑來膦酸之前均應檢查血肌酐，且輸注時間不得少於15min，用藥前必須進行適當的補水；發熱、肌痛是常見的治療相關性反應，一般發生在首次治療後3天內，對症處理即可；在HORIZON試驗中，輸注藥物9~11天發生低鈣血症的比例為1.3%，雖然沒有症狀且為一過性，但對於日常鈣劑及維生素D攝入不足的骨質疏鬆患者，在整個治療過程中需要適量補充鈣劑及維生素D；頜骨壞死這種少見不良反應在骨質疏鬆患者人群中的發生率非常低且多見於口服雙膦酸鹽患者中，因此除非具有高危因素如腫瘤、糖尿病、糖皮質激素治療、吸煙、牙周病、拔牙、植牙等牙科疾病史，常規劑量注射使用唑來膦酸的患者不需要額外去拜訪口腔科醫生。

開篇適應證受益人群主要針對女性，因此如果一定要給唑來膦酸一個屬性的話，她是女神。當然唑來膦酸針對前列腺癌及其他腫瘤引起的骨轉移和高鈣血症，以及男性骨疾病當然也有效，行文方便而已，不要誤導了大家，特此聲明。

注：1.不同廠家4mg唑來膦酸，適應證有區別

2.致謝中日友好醫院鄧昂藥師給予的大力幫助

參考文獻：

1.衛生部合理用藥專家委員會.中國醫師藥師臨床用藥指南（第1版）[M].重慶：重慶出版社.2009：451.

2.李大魁.金有豫.湯光等譯.馬丁代爾藥物大典（第35版）[M].北京：化學工業出版社.2008:872

3.Ian R. Reid, M.D., Jacques P. Brown, M.D., Peter Burckhardt, M.D. et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density [J]. N Engl J Med, 2002,346, (9):653-661

唑來膦酸與破骨細胞短時間的親密接觸可觸發破骨細胞多細胞單元持續的後效應（大約3個月），同時蓄積在成骨細胞和靜息骨表面，單劑量的殘存效應足以干擾未來骨多細胞單元的發育成熟。但動物實驗表明，唑來膦酸並不影響骨形成與礦化。