氟喹若酮類抗生素的不良反應概述

不良反應的類型：1.胃腸道反應：胃腸道反應是FQNS藥物最為多見的不良反應;但大多程度較輕，發生率為2%~20%，尤其在口服給藥時，多數表現為胃納差、消化不良、噁心等;少數可表現為嘔吐、腹瀉、味覺異常; 但只有少數患者因此停藥。胃腸道反應與FQNS的結構無明確關係，其主要原因是化學性刺激引|起，其不良反應發生率可因劑量增大而增加。胃腸道不良反應的順序為氟羅沙星> 曲伐沙星> 司帕沙星>培氟沙星> 環丙沙星、左氟氟沙星> 諾氟沙星> 氧氟沙星。另外，長期大劑量使用FQNS 藥物，破壞了腸內菌群的生態平衡，大多數對其敏感的生理性細菌都被殺滅;而少數需氟性菌及兼性厭氟菌卻能異常繁殖，

數量增加，單純腹瀉、結腸炎和假膜性結腸炎等繼發性腹瀉的發生幾率就大大增加。 2.中樞神經系統反應：中樞神經系統不良反應僅次於胃腸道，發生率約為5%，表現為失眠、頭暈、頭痛、震顫、視覺異常等，多數出現于治療開始時，停藥後可緩解; 較為嚴重的表現有精神異常、驚厥、癲癇發作等，但發生率極低(<0.5%)，並且是可逆的。較為嚴重的中樞神經系統反應多數在腎功能減退但未減量用藥、中樞神經系統基礎疾患(如癲癇)、高齡、電解質紊亂或藥物相互作用(如合用氨茶鹼)的患者中發生。中樞神經系統不良反應的幾率從大到小依次為氟羅沙星>諾氟沙星>司帕沙星> 環丙沙星>氧氟沙星>培氟沙星>左氧氟沙星。

FQNS藥物所致的中樞神經系統毒性的機制尚不清楚。研究表明， FQNs 藥物具有一定的脂溶性，能透過血腦屏障進入腦組織，抑制Y氨基丁酸(GABA)與受體的結合，造成中樞神經系統不良反應。還不能完全解釋其致病的特性。 3.肝臟毒性：用FQNS 藥物治療時，發生肝酶升高者占2%~3%，最常見的是轉氨酶和鹼性磷酸酶升高，程度大多輕微，停藥後可緩解。莫西沙星口服藥對臨床適應證的好處超過危險，但出於安全考慮，加強對莫西沙星口服藥存在腹瀉、心衰(婦女和老年人)、嚴重皮膚反應和致死性肝損傷危險的警告。 4.皮膚反應：多數病人的皮膚不良反應為輕度和中度，總的發生率0.5%~3%，嚴重不良反應<1%。

主要是光過敏反應和光毒性反應，是喹諾酮類抗菌藥引起的特殊的不良反應，以後者較為多見。臨床表現為皮膚出現瘙癢性紅斑，嚴重者出現皮膚糜爛、脫落、皰疹，直接或間接暴露于陽光或紫外線下均可引起。此反應多在用藥後3天左右出現，多數用藥中自動消失，不影響療程，給予大劑量藥物和暴露於大劑量紫外線下的患者，首次用藥後即可出現; 但部分患者可在停藥3周時發生，以白色人種多見。光敏反應主要受8位取代基的影響，在此位置為氟取代的喹諾酮類藥物，如洛美沙星、氟羅沙星和司帕沙星，常顯示相對較高的光毒性;已觀察到某些FQNS類藥物存在光誘變性和光致癌性，並似乎隨著光穩定性的增加而降低。

光毒性反應的幾率從大到小依次為洛美沙星>氟羅沙星>司帕沙星>培氟沙星>環丙沙星>諾氟沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。為避免產生光敏反應，生產廠家已在藥品說明書寫明FQNS藥物可發生光毒性反應，提示患者至少在受光照後12小時方可接受治療，在治療期間及治療結束後數天內，應避免過長時間暴露于明亮光照下。接受治療，在治療期間及治療結束後數天內，應避免過長時間暴露于明亮光照下。 5.心臟毒性：FQNS藥物可引起低血壓、心律失常。研究證實， FQNs 藥物能阻斷心室肌細胞膜上快速啟動的延遲整流鉀電流(1Kr)，使心肌複極時間延長;心電圖表現為QT間期延長，在此基礎上誘發致命性惡性室性心律失常，如多形性室性心動過速、尖端正扭轉型室性心動過速及心室顫動。

心臟毒性多發生於老年女性，危險因素包括示QT間期較長、心動過緩、充血性心力衰竭或合併使用IA類及三類抗心律失常藥、低鉀血症、低鎂血症等。 6.軟骨毒性：FQNS 藥物具有軟骨毒性，兒童用藥後可出現關節痛和關節水腫，可發生肌肉、骨骼系統不良反應。通常在治療開始後數日內發生，停藥後可緩解。到目前為止，兒童使用FQNS 藥物後，僅少數病兒出現嚴重的關節痛和炎症。由於該類藥對兒童的安全性尚未確立，所以目前對兒童禁忌使用這些藥物，這樣的決定已引起爭議，有待今後進一步的研究。 7.跟腱炎與腱斷裂：跟腱炎、肌腱斷裂是FQNS 罕見的不良反應。臨床經驗表明，老年人應用FQNS藥物，特別是應用長期大劑量皮質激素治療時，易造成肌腱損作; 服用FQNS藥物的運動員，在訓練時易引|起跟腱斷裂。年齡>60歲的腎、心和肺移植受者，當同時用皮質激素時，此危險進一步增加。只有證明或高度懷疑患有細菌感染性疾病患者，才被考慮選用FQNS 藥物治療和預防。患者若出現腱疼痛、腫脹、炎症或腱斷裂情況，應立即停用並就診。8.腎毒性：FQNS 藥物引|起腎毒性少見，偶有報導血尿、間質性腎炎、急性腎功能不全。FQNS藥物誘發急性腎功能不全，患者的年齡大多>50歲，尤其是>65歲的患者，可能由於過敏反應或者直接毒性反應。大劑量使用FQNS時，部分患者可出現結晶尿，尤其在鹼性環境、老弱病人、腎疾病病人更易出現。為預防結晶尿，最好保持每日尿量<1500ml。9.對血糖代謝的影響：FQNS可引起血糖代謝紊亂，包括低血糖或高血糖，以加替沙星的表現最突出。加替沙星自上市以來，有多例治療的患者出現低血糖或高血糖症狀。10.生殖毒性：FQNS藥物在FDA分類為c類，大劑量時有弱的致突變作用，而且可以透過血胎盤屏障，故FQNS藥物應避免用於妊娠期婦女。FQNS不宜用於哺乳期婦女。11.其他：FQNS還可引|起全血細胞減少、白細胞增多、一過性血小板減少症、凝血功能障礙以及引|起急性溶血性貧血等。

藥物相互作用：1.胃腸干擾：含鎂/鋁抗酸劑、金屬陽離子(如鎂)、含鋅的多維生素製劑、牛奶等，與FQNS 母體的3位、4位在胃腸可發生鼇合作用，形成難溶性複合物，使藥效降低，致使抗菌治療失敗。肝藥酶P450 靶位代謝競爭FQNS 藥物可與肝微粒體藥物代謝酶P450產生競爭性抑制作用，從而抑制嘌呤生物鹼類(茶鹼、咖啡因)、抗凝藥(華法林)等藥物在肝臟中的代謝，使上述藥物的血藥濃度升高，產生一系列不良反應。FQNS 藥物對肝酶抑制作用的強弱依次為依諾沙星>環丙沙星> 司帕沙星>氟羅沙星>左氧沙星>加替沙星。2.非甾體抗炎藥：FONS藥物與甾體抗炎藥(NSAIDs)聯合用藥時可能出現癲癇發作，其機制可能是由於FQNS藥物抑制GABA與受體的結合;而NSAIDS及其代謝產物，能增加FQNS 藥物抑制GABA 受體的作用，導致神經系統興奮性增加。有癲癇或有既往史的患者，以及急性腦血管障礙的患者，最好避免合用。3.與其他抗生素作用：FQNS藥物分別與抗假單胞菌的青黴素類藥物、頭孢他啶或亞胺培南聯用，具有協同作用; 與利福平或氯黴素聯用，均可拮抗本類藥物的作用，使抗菌效能降低或消失。與萬古毒素合用，可使腎毒性增加，與磺胺類藥物合用，易產生結晶尿，腎功能不全患者慎用，尤其是高齡患者。FQNS在與B內醯胺酶抑制劑、大環內酯類、克林黴素、氨基糖苷類和咪唑類聯用時，無拮抗作用。頭可能QT間期延長的藥物FQNS藥物可誘發心電圖QT波延長，導致惡性心律失常。因此，與導致QT間期延長的藥物，包括IA類(如奎尼丁、普羅卡因胺)及II類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥、抗組胺藥(如阿司米唑、特非那定)、西沙必利、紅黴素、抗瘧藥(如氯喹、奎寧)及精神類藥物(如氟呱啶用，具有協同作用; 與利福平或氯黴素聯用，均可拮抗本類藥物的作用，使抗菌效能降低或消失。與萬古毒素合用，可使腎毒性增加，與磺胺類藥物合用，易產生結晶尿，腎功能不全患者慎用，尤其是高齡患者。FQNS 在與B內醯胺酶抑制劑、大環內酯類、克林黴素、氨基糖苷類和咪唑類聯用時，無拮抗作用。可能QT 間期延長的藥物FQNS 藥物可誘發心電圖QT波延長，導致惡性心律失常。因此，與導致QT 間期延長的藥物，包括IA類(如奎尼丁、普羅卡因胺)及II類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥、抗組胺藥(如阿司米唑、特非那定)、西沙必利、紅黴素、抗瘧藥(如氯喹、奎寧)及精神類藥物(如氟呱啶醇、碳酸鋰、三環類抗抑鬱藥)等藥物合用時，出現QT 間期延長綜合征的危險增加，可發展為尖端扭轉型室性心動過速，需要特別注意監測或避免合用。4.降血糖藥：FQNS藥物與口服降糖藥或胰島素同時使用，可引起血糖紊亂，在用藥過程中，應注意監測血糖濃度，一旦發生低血糖時，應立即停用。5.其他：FQNS 藥物在中性或弱鹼性環境中，殺菌力最強，且不易產生耐藥性; 在偏酸性時抗菌作用較弱，因此不宜與酸性藥物(如維生素C、氯化銨)合用。

特別是應用長期大劑量皮質激素治療時，易造成肌腱損作; 服用FQNS藥物的運動員，在訓練時易引|起跟腱斷裂。年齡>60歲的腎、心和肺移植受者，當同時用皮質激素時，此危險進一步增加。只有證明或高度懷疑患有細菌感染性疾病患者，才被考慮選用FQNS 藥物治療和預防。患者若出現腱疼痛、腫脹、炎症或腱斷裂情況，應立即停用並就診。8.腎毒性：FQNS 藥物引|起腎毒性少見，偶有報導血尿、間質性腎炎、急性腎功能不全。FQNS藥物誘發急性腎功能不全，患者的年齡大多>50歲，尤其是>65歲的患者，可能由於過敏反應或者直接毒性反應。大劑量使用FQNS時，部分患者可出現結晶尿，尤其在鹼性環境、老弱病人、腎疾病病人更易出現。為預防結晶尿，最好保持每日尿量<1500ml。9.對血糖代謝的影響：FQNS可引起血糖代謝紊亂，包括低血糖或高血糖，以加替沙星的表現最突出。加替沙星自上市以來，有多例治療的患者出現低血糖或高血糖症狀。10.生殖毒性：FQNS藥物在FDA分類為c類，大劑量時有弱的致突變作用，而且可以透過血胎盤屏障，故FQNS藥物應避免用於妊娠期婦女。FQNS不宜用於哺乳期婦女。11.其他：FQNS還可引|起全血細胞減少、白細胞增多、一過性血小板減少症、凝血功能障礙以及引|起急性溶血性貧血等。