作 者 | Christopher J. Sorenson
Partner, Merchant & Gould P.C.
翻 譯 | 亞雲 Bruce
（本文系知產力獲得獨家首發授權的稿件， 譯文版權為知產力所有， 轉載須征得作者本人同意， 並在顯要位置注明文章來源。 ）
（本文3105字， 閱讀約需6分鐘）
在美國， 食品藥品管理局（“FDA”）負責對製藥行業進行監管， 包括仿製藥品的批准。 為了讓人們更廣泛地在市場上獲取仿製藥， 同時還能鼓勵原研藥企業投入研發， 美國國會頒佈了一個法律準則， 通常被稱為《Hatch-Waxman法案》（21 U.S.C. § 355(j), 35 U.S.C. §§156, 271(e)）。 這一準則促進了美國境內市場獨佔與可能適用於任何特定藥品的專利獨佔裁決之間的相互作用。
I
Hatch-Waxman法案概述
在Hatch-Waxman法案下，
NDA持有人與仿製藥生產商之間關於專利獨佔的所有裁決， 均交由美國聯邦地區法院進行。 從NCE獨佔期滿前一年開始， 仿製藥生產商就可以提交一份簡化新藥申請（Abbreviated New Drug Application， ANDA）， 用於FDA批准仿製藥產品。 ANDA申請人務必向FDA證明其仿製藥產品：（1）具有與該原研藥相同的活性成分和基本藥代動力學；（2）是生物等效的；（3）劑型和強度與原研藥相同。
為了解決所申請的仿製藥引起的任何專利問題， 仿製藥公司必須在FDA橙皮書所列至少一個專利中附上一份“第四類”證明。 這一證明是四種可以利用的證明之一[2]， 但也是唯一一種可能引起相應訴訟的證明。 “第四類”ANDA證明相當於是人為挑戰專利權的行為。 AstraZeneca LP v. Apotex, Inc., 633 F.3d 1042, 1046 (Fed. Cir. 2010). 因此， 即使沒有發生任何實際銷售ANDA產品的行為， 法院也被允許確定仿製藥產品是否會（如果獲得批准）侵犯一件有效專利。 Eli Lilly & Co. v. Medtronic, Inc., 496 U.S. 661, 678 (1990). 而NDA持有人（如果在專利訴訟中勝訴）申請的永久性禁令可以獲得允准， 從而禁止該藥品在涉案專利到期前獲得FDA的最終批准。
儘管詳細的程式並非本文要詳述的範圍， 不過值得一提的是， 如果原研藥企業在Hatch-Waxman法案規定的時間範圍內遵守了特定協議， 那麼最長可達30個月的ANDA申請批准自動暫緩期將會適用。 Ortho-McNeil Pharm., Inc. v. Mylan Labs., Inc., 520 F.3d 1358, 1366 (Fed. Cir. 2008). 這樣一來， 專利訴訟的時間相對而言就會較短， 因為地區法院級別的案件應當（最遲）會在NDA持有者收到橙皮書專利成為第四類證明對象的通知後的30個月內解決。 這通常意味著大多數美國聯邦地區法院會推行一個案件時間表， 規定自通知信函發送至NDA持有人之日起18至24個月內進行審判， 如下圖所示：
因此， Hatch-Waxman法案為在最終FDA批准仿製藥之前解決與ANDA產品相關的專利糾紛提供了途徑。 這從原則上為避免原研藥的市場份額受到損害提供了一種手段， 並且消除了由於在準備ANDA申請期間仿製藥生產商對該專利發明的生產、使用， 而可能引起的巨額損害賠償。
II
氨甲環酸——案例研究
Hatch-Waxman訴訟可能是複雜的， 並且有可能引發關於專利法、民事程式、科學和FDA法規的很多潛在問題。 有一個案例可以展示美國的ANDA訴訟過程中可能會涉及的許多反復考慮。 Ferring B.V. v. Watson Labs., Inc., 764 F.3d 1401 (Fed. Cir. 2014) 一案體現了市場獨佔的競爭原則以及對於非常陳舊活性成分的新配方的專利保護限制。 該案中， Hatch-Waxman法案不僅有助於迅速推出仿製版的藥品， 同時還能為開發該藥品的原研藥企業保持合理的市場獨佔期。
Lysteda®於2009年11月獲得FDA的批准。 它作為氨甲環酸（tranexamic acid）的速效片劑獲批， 其中的氨甲環酸是在歐洲被（數十年）用於治療月經過多的活性成分。 Ferring B.V. v. Watson Labs, Inc., 764 F.3d 1382, 1384 (Fed. Cir. 2014). FDA授予Lysteda數年的市場獨佔期， 2012年到期。 在Lysteda®最初獲批後不久、該藥品任何專利都未被列入橙皮書前， Watson提交了其ANDA， 申請批准Lysteda®產品的仿製藥。 Ferring B.V. v. Watson Labs., Inc., 764 F.3d 1401, 1404 (Fed. Cir. 2014). Ferring隨後[3]列出了三個專利，每個專利對應一種氨甲環酸的改良釋製劑。Id. at 1403. 在Watson對FDA的每件專利提交了第四類證明，並且就這些證明發送通知給Ferring之後，Ferring於2011年7月在內華達地區法院提起了專利侵權訴訟。案件經過開示後，於2014年1月開庭審理，此時Watson的仿製藥產品在美國已經銷售了超過12個月，Ferring的市場獨佔已經過期，Watson的產品也已獲得FDA的批准。
在Ferring主張的專利權利要求中，有一部分涉及藥品中的氨甲環酸在水中易溶的特性。Id. Watson的ANDA規格標準沒有包含關於最終產品在水中易溶特性的任何資訊，但是Ferring辯駁道，為了支持ANDA申請而進行的一些實驗測試顯示，未包衣的ANDA片劑中間體在水中顯示出落入專利權利要求範圍內的溶解特性。Id. at 1410-11. Ferring還指出，Watson在訴訟期間進行的溶解測試表明，至少部分最終產品在水中表現出侵犯性的溶解資料。Id. at 1410.
內華達地區法院經過為期八天的審理後，認定ANDA產品侵犯了該專利，上訴被立即提起。聯邦巡迴上訴法院在上訴中撤銷了原判，並指出ANDA申請只是出於管轄目的的“建設性”侵權行為，但Ferring應承擔舉證責任，證明所申請的ANDA產品會實際侵權。Id. at 1408. 聯邦巡迴上訴法院認為Ferring未能履行其舉證責任，並指出只有最終獲批劑形的ANDA產品才與該案相關。Id. at 1410. 聯邦巡迴上訴法院認定，在數百個結果表明不侵權的同時存在一些異常溶解結果，這樣的證據不足以支撐Ferring的舉證責任。Id. at 1409-10. 在由Ferring的專家實際測試過的數百個樣本中，只有四個片劑的溶解落入了權利要求主張的溶解參數內。Id. at 1405. Watson的專家提供的證據表明，這些異常值包衣不足，並不能代表Watson的ANDA產品。Id. at 1409. 聯邦巡迴上訴法院認定，這四個異常片劑並沒有證明侵權的證據優勢。
聯邦巡迴上訴法院也沒有完全採納Watson中間體的實驗性溶解資料，這些中間體並沒有反映出有包衣、供出售的成品片劑的情況。Id. at 1410. 具有不到17kp的精確硬度的未包衣中間體內核，其溶解被認定為未落入權利要求溶解資料，並且經修改的ANDA要求Watson被FDA批准的氨甲環酸片劑的核心硬度小於17kp。Id. 因此，聯邦巡迴上訴法院得出結論，認為未落入FDA批准的規格標準的中間體溶解測試並不能滿足Ferring對侵權的舉證責任。Id. 綜上所述，對專利法、科學和監管概念的深入瞭解和應用，使得Watson成功防禦專利侵權，並順利推出仿製藥產品。
III
結 論
如上所示，經驗豐富的律師可以制定有效的策略，以期在複雜的Hatch-Waxman法案下做到遊刃有餘。原研藥企業往往獲得有價值的市場獨佔，而這段獨佔期的長度則取決於它們是否獲得了新的配方，發現了新的化學實體，或者獲得了強大的發明專利。反過來，仿製藥企業如果成功挑戰原研藥專利，則可以獲得寶貴的180天仿製藥獨佔期。雖然在美國專利糾紛可以是錯綜複雜的，但在FDA評估期間以及仿製藥產品進入市場之前可以訴諸法律這一點，卻著實能給各方帶來益處。
此外，以上討論的案例表明了在美國對ANDA規格標準進行透徹分析的重要性，以及在開發過程中考慮未決和已授權的專利權利要求的重要性——尤其是在最終策略是針對原研藥企專利進行規避設計的情況下。在美國，異常並不一定就證明侵權。
（本文英文原文已於昨日在知產力國際微信訂閱號發表：《An Overview Of ANDA Litigation In The United States》）
注釋：
1. 一般而言，NDA持有人不得列出有關該過程或生產活性藥物成分的專利，但任何仿製藥生產商仍應（盡可能）確定所有此類專利，作為與決定是否追求仿製藥有關的盡職調查的一部分。理論上，沒有列入“橙皮書”的專利可以不受Hatch-Waxman法案影響，只要仿製藥已被FDA批准和在美上市，即可被用來對抗仿製藥。
2. 申請人可以繼續進行其ANDA申請而不對列出的專利提出質疑。第355(j)(2)(A)(vii)條款中規定的可利用證明包括：（I）該藥品沒有相關專利被列入橙皮書；（II）專利已經過期；（III）被列入橙皮書的專利到期前仿製藥不上市；（IV）專利無效或者不會因生產、使用或銷售藥品而受到侵害。
3. 由於當時專利還沒有獲得授權，所以Watson進行ANDA申請時橙皮書沒有列出專利。因此，FDA不會自動暫緩30個月批准。見35 U.S.C. § 355(j)(5)(B)。
Ferring B.V. v. Watson Labs., Inc., 764 F.3d 1401, 1404 (Fed. Cir. 2014). Ferring隨後[3]列出了三個專利，每個專利對應一種氨甲環酸的改良釋製劑。Id. at 1403. 在Watson對FDA的每件專利提交了第四類證明，並且就這些證明發送通知給Ferring之後，Ferring於2011年7月在內華達地區法院提起了專利侵權訴訟。案件經過開示後，於2014年1月開庭審理，此時Watson的仿製藥產品在美國已經銷售了超過12個月，Ferring的市場獨佔已經過期，Watson的產品也已獲得FDA的批准。在Ferring主張的專利權利要求中，有一部分涉及藥品中的氨甲環酸在水中易溶的特性。Id. Watson的ANDA規格標準沒有包含關於最終產品在水中易溶特性的任何資訊，但是Ferring辯駁道，為了支持ANDA申請而進行的一些實驗測試顯示，未包衣的ANDA片劑中間體在水中顯示出落入專利權利要求範圍內的溶解特性。Id. at 1410-11. Ferring還指出，Watson在訴訟期間進行的溶解測試表明，至少部分最終產品在水中表現出侵犯性的溶解資料。Id. at 1410.
內華達地區法院經過為期八天的審理後，認定ANDA產品侵犯了該專利，上訴被立即提起。聯邦巡迴上訴法院在上訴中撤銷了原判，並指出ANDA申請只是出於管轄目的的“建設性”侵權行為，但Ferring應承擔舉證責任，證明所申請的ANDA產品會實際侵權。Id. at 1408. 聯邦巡迴上訴法院認為Ferring未能履行其舉證責任，並指出只有最終獲批劑形的ANDA產品才與該案相關。Id. at 1410. 聯邦巡迴上訴法院認定，在數百個結果表明不侵權的同時存在一些異常溶解結果，這樣的證據不足以支撐Ferring的舉證責任。Id. at 1409-10. 在由Ferring的專家實際測試過的數百個樣本中，只有四個片劑的溶解落入了權利要求主張的溶解參數內。Id. at 1405. Watson的專家提供的證據表明，這些異常值包衣不足，並不能代表Watson的ANDA產品。Id. at 1409. 聯邦巡迴上訴法院認定，這四個異常片劑並沒有證明侵權的證據優勢。
聯邦巡迴上訴法院也沒有完全採納Watson中間體的實驗性溶解資料，這些中間體並沒有反映出有包衣、供出售的成品片劑的情況。Id. at 1410. 具有不到17kp的精確硬度的未包衣中間體內核，其溶解被認定為未落入權利要求溶解資料，並且經修改的ANDA要求Watson被FDA批准的氨甲環酸片劑的核心硬度小於17kp。Id. 因此，聯邦巡迴上訴法院得出結論，認為未落入FDA批准的規格標準的中間體溶解測試並不能滿足Ferring對侵權的舉證責任。Id. 綜上所述，對專利法、科學和監管概念的深入瞭解和應用，使得Watson成功防禦專利侵權，並順利推出仿製藥產品。
III
結 論
如上所示，經驗豐富的律師可以制定有效的策略，以期在複雜的Hatch-Waxman法案下做到遊刃有餘。原研藥企業往往獲得有價值的市場獨佔，而這段獨佔期的長度則取決於它們是否獲得了新的配方，發現了新的化學實體，或者獲得了強大的發明專利。反過來，仿製藥企業如果成功挑戰原研藥專利，則可以獲得寶貴的180天仿製藥獨佔期。雖然在美國專利糾紛可以是錯綜複雜的，但在FDA評估期間以及仿製藥產品進入市場之前可以訴諸法律這一點，卻著實能給各方帶來益處。
此外，以上討論的案例表明了在美國對ANDA規格標準進行透徹分析的重要性，以及在開發過程中考慮未決和已授權的專利權利要求的重要性——尤其是在最終策略是針對原研藥企專利進行規避設計的情況下。在美國，異常並不一定就證明侵權。
（本文英文原文已於昨日在知產力國際微信訂閱號發表：《An Overview Of ANDA Litigation In The United States》）
注釋：
1. 一般而言，NDA持有人不得列出有關該過程或生產活性藥物成分的專利，但任何仿製藥生產商仍應（盡可能）確定所有此類專利，作為與決定是否追求仿製藥有關的盡職調查的一部分。理論上，沒有列入“橙皮書”的專利可以不受Hatch-Waxman法案影響，只要仿製藥已被FDA批准和在美上市，即可被用來對抗仿製藥。
2. 申請人可以繼續進行其ANDA申請而不對列出的專利提出質疑。第355(j)(2)(A)(vii)條款中規定的可利用證明包括：（I）該藥品沒有相關專利被列入橙皮書；（II）專利已經過期；（III）被列入橙皮書的專利到期前仿製藥不上市；（IV）專利無效或者不會因生產、使用或銷售藥品而受到侵害。
3. 由於當時專利還沒有獲得授權，所以Watson進行ANDA申請時橙皮書沒有列出專利。因此，FDA不會自動暫緩30個月批准。見35 U.S.C. § 355(j)(5)(B)。