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癌細胞具有較深的進化根源， 人體內任何重要的細胞都有可能發生癌變。 數億年前， 類似珊瑚的微型水螅體內就存在癌細胞， 暗示癌症已是人類進化固有的一部分。
目前腫瘤免疫治療策略似乎都是通過調節T細胞受體信號或使用天然的生物分子和相關腫瘤抗原的單克隆抗體刺激免疫系統的識別。 小分子藥物相對于生物免疫療法具有許多的優點：小分子類藥物的臨床應用歷史和發展， 使患者更易接受和瞭解， 具有較好的可行性；口服生物利用度；在腫瘤微環境等更大範圍的應用可能性等；最顯著的優點就是成本低、負擔小，
基於此， 小編針對近期利用小分子阻止癌症取得的最新進展進行盤點， 以饗讀者。
1.CCR：抗體/小分子組合治療展現對抗成神經細胞瘤的新希望
doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1743
最近來自美國洛杉磯兒童醫院薩班研究所的研究人員進行了一項研究， 進一步揭示了細胞因數TGFβ1在成神經細胞瘤生長中的作用， 並且提示了小分子藥物/抗體組合療法治療這種癌症的可能性。 相關研究結果發表在國際學術期刊Clinical Cancer Research上。
除了直接靶向參與疾病發生的分子， 許多抗體療法還靶向啟動自然殺傷細胞（NK細胞）。 NK細胞是一類受到抗體啟動以後能夠殺傷腫瘤細胞的免疫細胞。 最近發現類似TGFβ1這樣的蛋白分子能夠抑制腫瘤微環境中NK細胞的抗癌功能。
TGFβ1是一種執行許多種細胞功能的分泌蛋白， 其功能包括控制細胞生長、增殖和細胞死亡。 在這項研究中，
2.Cancer Lett:借助PDX動物開發靶向小分子 治療抵抗化療的惡性乳腺癌
doi: 10.1016/j.canlet.2016.07.006
近日， 來自美國西北大學的研究人員開發了兩種新型腫瘤抑制劑藥物， 並通過體外細胞實驗和人源腫瘤異種移植小鼠模型（PDX）對藥物的作用進行了驗證， 結果表明靶向一個靶點分子可以有效治療轉移性乳腺癌。 相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Letter上。
糖原合成酶激酶3beta（GSK-3beta）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶， 目前正逐漸成為人類乳腺癌治療的靶點。 在該研究中研究人員以該分子為靶標找到了治療具有化療藥物抗性的轉移性乳腺癌的候選藥物。
在研究中研究人員證明通過兩個新開發的GSK-3小分子抑制劑——9-ING-41和9-ING-87對GSK-3進行藥物抑制， 能夠降低乳腺癌細胞存活但對非腫瘤細胞的生長幾乎沒有影響。 研究人員通過體外實驗發現用9-ING-41進行治療還可以增強癌症治療藥物依立替康（CPT-11）對乳腺癌細胞的抗腫瘤作用。
隨後研究人員使用抵抗化療藥物的惡性乳腺癌病人的轉移性胸腔積液構建了兩種人源性腫瘤異種移植小鼠模型（BC-1和BC-2）， 發現9-ING-41也能在體內促進化療藥物CPT-11的抗腫瘤作用，
3.Cell：重大突破！首次鑒定出抑制RAS癌基因的小分子
doi:10.1016/j.cell.2016.03.045
RAS基因在30%以上的人類癌症中發生突變，而且代表著藥物開發者最為廣受歡迎的癌症靶標之一。然而，由於RAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋，這一目標一直難以實現。在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院、斯克利普癌症斯研究所、阿爾伯特-愛因斯坦醫學院和紐約結構生物學中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機制。相關研究結果發表在2016年4月21日那期Cell期刊上。論文通信作者是西奈山伊坎醫學院腫瘤學教授E. Premkumar Reddy博士。
在這項研究中，研究人員鑒定出首個小分子能夠同時抑制RAS癌基因啟動的不同信號通路。這個被稱作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發揮作用，阻止RAS與將正常細胞變成癌細胞的信號蛋白（包括RAF和PI3K等）相結合。研究人員開展結構學實驗，證實了rigosertib的這個作用機制，並且證實這種靶向作用機制有潛力用於治療幾種由RAS癌基因驅動的癌症。
Reddy博士說，“這一發現是癌症領域的一個重大突破。rigosertib的作用機制代表著一種攻擊無藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當前的重點是使用來自我們利用rigosertib開展的研究中提供的資訊，設計下一代小分子RAS靶向療法，而且激動人心的是，我們最近鑒定出我們認為可改善rigosertib性質的幾種化合物。”
4.Cancer Res：發現小分子LF3強效地殺死癌幹細胞
doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1519
如今，來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine)沃爾特-伯徹米爾實驗室的Liang Fang和他的同事們發現一種分子能夠破壞依賴於WNT信號的癌幹細胞存活所必須的生化信號。相關研究結果線上發表在Cancer Research期刊上。
很多藥物就是通過阻止受體接受Wnt信號來發揮作用。但在與Wnt相關的癌症中，這種策略不會起作用，這是因為是在Wnt信號通路的下游存在缺陷。科學家們也希望在下游的這些點上發現適合的靶標加以干預從而僅僅破壞在下游存在缺陷的癌細胞。
在當前的這項研究中，Liang Fang和他的同事們著重研究Wnt信號通路中一種被稱作β-連環蛋白(beta-catenin)的組分。在環境信號缺乏時，β-連環蛋白被擋在細胞核外，它與一種蛋白複合體結合在一起，並最終讓它降解。外界信號能夠讓它從這種破壞複合體中釋放出來，並遷移到細胞核中。在那裡，β-連環蛋白結合到諸如TCF4之類的轉錄因數，它們一起啟動特異性的靶基因。在過去幾年，沃爾特-伯徹米爾實驗室和其他人已證實癌幹細胞需要來自這種通路的持續啟動才得以存活和維持。
科學家們認為利用一種藥物破壞β-連環蛋白和TCF4之間的相互作用是可能的。但是，β-連環蛋白和TCF4之間的接觸點較小。
為了解決這個問題，Liang Fang與來自德國萊布尼茨分子藥理學研究所篩選中心的Jens von Kries團隊開展合作。該篩選中心擁有高通量技術平臺和一個由數以萬計分子組成的文庫，這種分子文庫可供科學家們用來篩查抑制劑。
為了發現一種抑制劑，研究人員利用AlphaScreen和酶聯免疫吸附檢測(ELISA)技術加以篩選。先將TCF4分子固定在微孔板中，然後加入β-連環蛋白和來自這種分子庫中的化合物，而且每次加入其中的一種化合物。如果一種化合物干擾β-連環蛋白和TCF4之間的相互作用，那麼這兩種蛋白將以低速率結合。這系列篩選最終發現一種被稱作LF3的化合物強烈地抑制它們之間的結合，接著利用10種LF3化學類似化合物重複上述實驗，再次證實LF3是最強效的抑制劑。
這種抑制效應是在試管中發現的。為了證實這種效應在細胞中也存在，Liang Fang開發出一種攜帶螢光標記的細胞系，其中這種螢光標記能夠指示β-連環蛋白和TCF4是否成功地結合。結果是LF3在細胞中也同樣有效地阻止它們之間的結合。
接下來就是確定LF3是否也在腫瘤細胞中發揮作用。研究人員發現LF3阻斷腫瘤細胞的幾個關鍵性質：它破壞細胞週期、阻止它們複製以及強效地降低它們遷移的能力。結果還表明，LF3似乎對健康細胞一點影響都沒有。
5.Cancer Res：白血病靶向治療新策略 小分子抑制劑將有大用途
doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-0236
近日，來自英國牛津大學的研究人員在國際學術期刊Cancer Research上發表了一項最新研究進展，他們發現了一種能夠特異性靶向組蛋白乙醯轉移酶CBP/p300的抑制劑分子，這種抑制劑分子或可在未來用於白血病的臨床治療。
在這項研究中，研究人員開發出一種特異性的強力抑制劑分子--I-CBP112,這種抑制劑能夠靶向CBP/p300的bromodomain。Bromodomain是一個進化上高度保守的由110個氨基酸組成的蛋白質功能結構域，可特異性識別組蛋白末端乙醯化的賴氨酸位點，通過影響染色質組裝參與信號依賴性的，非基礎性的基因轉錄調控。有研究表明含有Bromodomain的蛋白發生改變會導致組蛋白乙醯化失調，參與白血病等惡性腫瘤的發生，找到靶向Bromodomai的抑制劑分子將為腫瘤治療提供了新的策略。
研究人員用I-CBP112處理人類和小鼠白血病細胞系之後發現這會導致癌細胞克隆形成能力受到損傷，並會誘導細胞分化，在這個過程中沒有表現出明顯的細胞毒性。除此之外，I-CBP112還能夠以劑量依賴方式在體外和體內實驗中顯著抑制MLL-AF9+細胞的白血病誘發潛能。更為有趣的是，I-CBP112還會增加BET bromodomain抑制劑 JQ1以及阿黴素的細胞毒性。
6.Chem Biol：小分子抑制劑為癌症精准靶向提供新希望
doi:10.1016/j.chembiol.2015.10.003
癌細胞內攜帶的BRCA1以及BRCA2基因突變一直是癌症治療的關鍵靶向目標，但是能夠特異性殺死BRCA基因缺失細胞的藥物少之又少，而既能殺死上述細胞又不會引起藥物抵抗的藥物幾乎沒有。最近來自美國天普大學的科學家表示他們發現了一種小分子藥物能夠通過阻斷癌細胞內一條備用DNA損傷修復途徑特異性殺死BRCA缺失癌細胞，這一發現或可幫助解決癌細胞特異性殺傷與藥物抵抗問題。相關研究結果發表在國際學術期刊《Chemistry and Biology》上。
研究人員表示，在正常情況下BRCA蛋白能夠促進DNA的同源重組損傷修復過程，而缺失BRCA的癌細胞會轉而依賴於另外一條由RAD52蛋白介導的DNA損傷修復途徑。在這項研究中，他們首次證明利用一種叫做6-OH-dopa的小分子選擇性抑制RAD52可以在體外細胞模型中阻斷BRCA缺失癌細胞的生長。
在這項研究中，研究人員對超過18,000中化合物進行了篩選，最終發現了這種叫做6-OH-dopa的小分子能夠阻止RAD52與單鏈DNA結合。細胞實驗證明6-OH-dopa對於RAD52的抑制作用具有特異性，它通過干擾RAD52的環狀結構發揮抑制作用。用這種小分子處理BRCA缺失細胞會導致細胞生長和存活能力受到抑制，而BRCA功能正常的細胞不會受到影響。
研究人員表示發現6-OH-dopa不僅對乳腺癌和卵巢癌的治療具有重要提示，肺癌，前列腺癌，胰腺癌甚至是白血病都可能出現BRCA缺失，也都可能成為6-OH-dopa的靶向治療癌症類型。因此6-OH-dopa或可在將來作為癌症治療的精准靶向藥物得到進一步開發。
7.Cancer Cell：靶向BCL2利用小分子藥物治肺癌
doi:10.1016/j.ccell.2015.04.010
近日，來自美國埃默里大學的研究人員發現一種治療肺癌的方法，他們利用小分子化合物誘導細胞凋亡從而達到治療目的，這種小分子能夠將BCL2從一個抗凋亡因數變為促凋亡因數，具有重大應用前景。
肺癌是美國癌症相關死亡的頭號殺手，因肺癌死亡的人數比乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌死亡人數的總和好要多。抗凋亡因數BCL-2家族成員表達上調以及促凋亡家族成員的表達紊亂導致人類肺癌發生化療抵抗和放療抵抗的重要因素，這表明BCL-2家族成員可能稱為靶向治療肺癌的關鍵作用靶點。
BCL-2的BH4結構域對於BCL-2發揮抗凋亡功能具有重要作用，在該項研究中，研究人員通過小分子篩選發現一個靶向BCL2-BH4結構域的拮抗小分子，BDA-366,它能夠與BH4結構域結合，同時具有高度的親和性和特異性。BDA-366與BCL-2結合能夠誘導BCL-2發生構象改變，減弱BCL-2的抗凋亡功能，並將其從一個維持細胞存活的蛋白分子轉變為一個細胞凋亡誘導因數。BDA-366能夠抑制肺癌細胞系以及肺癌病人來源的畸胎瘤的生長，同時對正常組織沒有明顯的毒副作用。除此之外，研究人員還發現在肺癌細胞以及肺癌病人腫瘤組織中抑制mTOR能夠誘導BCL-2表達；將BDA-366與RAD001聯合使用治療肺癌具有很強的協同性。
8.Mol Cancer Ther：治療病毒性癌症的潛在小分子
doi:10.1158/1535-7163.MCT-13-0466
近日，Christopher Parsons博士等科學家發表研究報告稱，發現了特定脂質分子--鞘脂，在病毒引起的侵襲性淋巴瘤生存中發揮關鍵作用。
新研究還揭示了用於防止淋巴瘤細胞生成鞘脂類的化合物，從而殺死這些細胞。這項研究發表在2014年1月Molecular Cancer Therapeutics雜誌。
該研究團隊專注于原發性滲出性淋巴瘤（PEL），PEL經常發生在HIV感染者中。雖然科學家們知道，卡波濟肉瘤相關皰疹病毒(KSHV)導致PEL ，但一直沒有有效的治療方法。
在瞭解鞘氨醇激酶（SK）在用於保持PEL腫瘤細胞存活的生物活性鞘脂生成中的作用後，研究人員測試了一種新的臨床級小分子，選擇性靶向SK。
該分子稱為ABC294640，由Apogee Biotechnology公司開發。以前研究發現ABC294640在腎癌，前列腺癌和乳腺癌細胞系中的抗腫瘤作用。在目前的研究中，ABC294640不僅抑制SK功能和誘導PEL細胞死亡，它還選擇地作用於病毒感染的細胞，而保留未受感染的細胞。
9.Cancer Cell:科學家發現新型抗癌小分子
doi:10.1016/j.ccr.2013.12.009
約翰霍普金斯大學科學家在培養細胞體系中發現一種小分子具有破壞癌細胞分裂，防止癌細胞生長的功能。相關報導發表在近期的Cancer Cell雜誌上。
該研究是由Marikki Laiho博士領導的研究團隊完成的。科學家發現小分子BMH-21能夠破壞RNA聚合酶POL I轉錄通路，阻斷癌細胞相互交流和複製。
Laiho博士稱，他們在可能具有抗癌功能的小分子庫中篩選到了BMH-21。接著科學家在國家癌症研究中心收集的9種類型癌症60株癌細胞系中研究了該小分子的功能，發現BMH-21能夠結合到癌細胞的DNA上，完全阻斷其轉錄通路。
由於轉錄機制在所有癌細胞類型中很普遍，所以科學家相信BMH-21有可能治療多種類型癌症。但是Laiho博士也強調說還需要更多的實驗才能證明BMH-21的臨床有效性。
10.Nat Commun：分子建模設計出治療前列腺癌的小分子
doi:10.1038/ncomms2912
德州大學達拉斯分校化學副教授Jung-Mo Ahn博士成功設計並合成出一種新型的小分子，有可能成為一個新型的武器對抗前列腺癌。研究論文發表在5月28日的Nature Communications雜誌上，Ahn和德克薩斯大學西南醫學中心同事在論文中描述了分子的合理設計，以及實驗室測試表明其具有阻斷促癌蛋白質雄激素受體功能的成效。
為了尋找新的方法來抗擊前列腺癌，Ahn和他的同事關注于阻斷雄激素受體上一個重要的結合點。當腫瘤努力成長時，這個位置的啟動提供腫瘤所需物質，Ahn表示，雄激素受體表面上還有其他結合位點結合各自蛋白質後繼續工作，我們試圖只阻止一組有助於前列腺癌生長的受體-蛋白結合互動。
這就是為什麼研究人員認為此做法可能會導致強有力的療效，同時副作用較少。使用電腦輔助分子建模，Ahn設計了螺旋模仿的小分子，恰恰適合放入前列腺癌雄激素受體的口袋上。與泌尿學副教授博士Ganesh Raj合作，研究人員測試了化合物對動物和人體組織的作用。發現化合物沒有表現出明顯的毒性，能阻止雄激素受體招募其合作夥伴，並阻止前列腺癌細胞的生長。
研究已經表明，新設計出的分子與受體結合非常緊密，對雄激素受體具有很高的親和力，分子在這些細胞中能抑制雄性激素的功能，有希望開發成藥物。
11.Cell子刊：華人科學家發現抑制PD-L1的小分子抗癌藥物
doi:10.1016/j.celrep.2016.08.032
近日，來自美國費城Wistar研究所的科學家們發現了一系列稱之為BET抑制劑的小分子藥物，可以有效地抑制PD-L1的功能，對卵巢癌表現出了良好的抗癌作用。這一成果發表在了Cell子刊Cell Reports上，領導這項研究的是華人科學家張如剛教授。
PD-1/PD-L1信號通路是當下癌症治療和研究領域最熱門的話題之一。近兩年獲批上市的兩種免疫療法新藥，默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo都瞄準了這一信號通路，使用單抗結合PD-1受體來阻止信號傳遞，從而啟動機體自身的免疫系統對腫瘤展開攻擊。這兩種新藥已經獲批用於治療黑色素瘤等癌症，同時在針對其他一些癌症的臨床試驗中也表現出了巨大的潛力。不過，這兩種藥物都有可能引起與免疫反應相關的副作用。而新發現的BET抑制劑有望在保持免疫系統對癌症攻擊的同時，在身體其他部位不會引起強烈的免疫反應。
張如剛教授的研究團隊在尋找抑制PD-1/PD-L1信號通路的小分子藥物的過程中發現了一系列BET抑制劑具有這樣的功能。他們使用了其中一種實驗性藥物JQ1，在卵巢癌的小鼠實驗中，JQ1有效地降低了PD-L1的表達和信號傳導，減慢了腫瘤生長速度，並延長了患病小鼠的壽命，同時還沒有引起很強的炎症反應。JQ1並不需要直接與PD-L1或PD-1結合就能夠起到抑制信號傳遞的作用，那麼它是怎麼做到這一點的呢？
進一步的研究發現，BET蛋白家族的成員之一BRD4對於PD-L1的表達起著重要的調節作用。BRD4被發現經常在卵巢癌細胞上大量表達，因此增加了PD-L1的表達量。作為BET抑制劑的JQ1抑制了BRD4的功能，從而達到了減少PD-L1的目的。研究人員認為，BRD4可以被用作判斷卵巢癌患者是否適用BET抑制劑治療的生物標記物，那些BRD4表達量高的患者會獲得更好的療效。
RAS基因在30%以上的人類癌症中發生突變，而且代表著藥物開發者最為廣受歡迎的癌症靶標之一。然而，由於RAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋，這一目標一直難以實現。在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院、斯克利普癌症斯研究所、阿爾伯特-愛因斯坦醫學院和紐約結構生物學中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機制。相關研究結果發表在2016年4月21日那期Cell期刊上。論文通信作者是西奈山伊坎醫學院腫瘤學教授E. Premkumar Reddy博士。
在這項研究中，研究人員鑒定出首個小分子能夠同時抑制RAS癌基因啟動的不同信號通路。這個被稱作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發揮作用，阻止RAS與將正常細胞變成癌細胞的信號蛋白（包括RAF和PI3K等）相結合。研究人員開展結構學實驗，證實了rigosertib的這個作用機制，並且證實這種靶向作用機制有潛力用於治療幾種由RAS癌基因驅動的癌症。
Reddy博士說，“這一發現是癌症領域的一個重大突破。rigosertib的作用機制代表著一種攻擊無藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當前的重點是使用來自我們利用rigosertib開展的研究中提供的資訊，設計下一代小分子RAS靶向療法，而且激動人心的是，我們最近鑒定出我們認為可改善rigosertib性質的幾種化合物。”
4.Cancer Res：發現小分子LF3強效地殺死癌幹細胞
doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1519
如今，來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine)沃爾特-伯徹米爾實驗室的Liang Fang和他的同事們發現一種分子能夠破壞依賴於WNT信號的癌幹細胞存活所必須的生化信號。相關研究結果線上發表在Cancer Research期刊上。
很多藥物就是通過阻止受體接受Wnt信號來發揮作用。但在與Wnt相關的癌症中，這種策略不會起作用，這是因為是在Wnt信號通路的下游存在缺陷。科學家們也希望在下游的這些點上發現適合的靶標加以干預從而僅僅破壞在下游存在缺陷的癌細胞。
在當前的這項研究中，Liang Fang和他的同事們著重研究Wnt信號通路中一種被稱作β-連環蛋白(beta-catenin)的組分。在環境信號缺乏時，β-連環蛋白被擋在細胞核外，它與一種蛋白複合體結合在一起，並最終讓它降解。外界信號能夠讓它從這種破壞複合體中釋放出來，並遷移到細胞核中。在那裡，β-連環蛋白結合到諸如TCF4之類的轉錄因數，它們一起啟動特異性的靶基因。在過去幾年，沃爾特-伯徹米爾實驗室和其他人已證實癌幹細胞需要來自這種通路的持續啟動才得以存活和維持。
科學家們認為利用一種藥物破壞β-連環蛋白和TCF4之間的相互作用是可能的。但是，β-連環蛋白和TCF4之間的接觸點較小。
為了解決這個問題，Liang Fang與來自德國萊布尼茨分子藥理學研究所篩選中心的Jens von Kries團隊開展合作。該篩選中心擁有高通量技術平臺和一個由數以萬計分子組成的文庫，這種分子文庫可供科學家們用來篩查抑制劑。
為了發現一種抑制劑，研究人員利用AlphaScreen和酶聯免疫吸附檢測(ELISA)技術加以篩選。先將TCF4分子固定在微孔板中，然後加入β-連環蛋白和來自這種分子庫中的化合物，而且每次加入其中的一種化合物。如果一種化合物干擾β-連環蛋白和TCF4之間的相互作用，那麼這兩種蛋白將以低速率結合。這系列篩選最終發現一種被稱作LF3的化合物強烈地抑制它們之間的結合，接著利用10種LF3化學類似化合物重複上述實驗，再次證實LF3是最強效的抑制劑。
這種抑制效應是在試管中發現的。為了證實這種效應在細胞中也存在，Liang Fang開發出一種攜帶螢光標記的細胞系，其中這種螢光標記能夠指示β-連環蛋白和TCF4是否成功地結合。結果是LF3在細胞中也同樣有效地阻止它們之間的結合。
接下來就是確定LF3是否也在腫瘤細胞中發揮作用。研究人員發現LF3阻斷腫瘤細胞的幾個關鍵性質：它破壞細胞週期、阻止它們複製以及強效地降低它們遷移的能力。結果還表明，LF3似乎對健康細胞一點影響都沒有。
5.Cancer Res：白血病靶向治療新策略 小分子抑制劑將有大用途
doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-0236
近日，來自英國牛津大學的研究人員在國際學術期刊Cancer Research上發表了一項最新研究進展，他們發現了一種能夠特異性靶向組蛋白乙醯轉移酶CBP/p300的抑制劑分子，這種抑制劑分子或可在未來用於白血病的臨床治療。
在這項研究中，研究人員開發出一種特異性的強力抑制劑分子--I-CBP112,這種抑制劑能夠靶向CBP/p300的bromodomain。Bromodomain是一個進化上高度保守的由110個氨基酸組成的蛋白質功能結構域，可特異性識別組蛋白末端乙醯化的賴氨酸位點，通過影響染色質組裝參與信號依賴性的，非基礎性的基因轉錄調控。有研究表明含有Bromodomain的蛋白發生改變會導致組蛋白乙醯化失調，參與白血病等惡性腫瘤的發生，找到靶向Bromodomai的抑制劑分子將為腫瘤治療提供了新的策略。
研究人員用I-CBP112處理人類和小鼠白血病細胞系之後發現這會導致癌細胞克隆形成能力受到損傷，並會誘導細胞分化，在這個過程中沒有表現出明顯的細胞毒性。除此之外，I-CBP112還能夠以劑量依賴方式在體外和體內實驗中顯著抑制MLL-AF9+細胞的白血病誘發潛能。更為有趣的是，I-CBP112還會增加BET bromodomain抑制劑 JQ1以及阿黴素的細胞毒性。
6.Chem Biol：小分子抑制劑為癌症精准靶向提供新希望
doi:10.1016/j.chembiol.2015.10.003
癌細胞內攜帶的BRCA1以及BRCA2基因突變一直是癌症治療的關鍵靶向目標，但是能夠特異性殺死BRCA基因缺失細胞的藥物少之又少，而既能殺死上述細胞又不會引起藥物抵抗的藥物幾乎沒有。最近來自美國天普大學的科學家表示他們發現了一種小分子藥物能夠通過阻斷癌細胞內一條備用DNA損傷修復途徑特異性殺死BRCA缺失癌細胞，這一發現或可幫助解決癌細胞特異性殺傷與藥物抵抗問題。相關研究結果發表在國際學術期刊《Chemistry and Biology》上。
研究人員表示，在正常情況下BRCA蛋白能夠促進DNA的同源重組損傷修復過程，而缺失BRCA的癌細胞會轉而依賴於另外一條由RAD52蛋白介導的DNA損傷修復途徑。在這項研究中，他們首次證明利用一種叫做6-OH-dopa的小分子選擇性抑制RAD52可以在體外細胞模型中阻斷BRCA缺失癌細胞的生長。
在這項研究中，研究人員對超過18,000中化合物進行了篩選，最終發現了這種叫做6-OH-dopa的小分子能夠阻止RAD52與單鏈DNA結合。細胞實驗證明6-OH-dopa對於RAD52的抑制作用具有特異性，它通過干擾RAD52的環狀結構發揮抑制作用。用這種小分子處理BRCA缺失細胞會導致細胞生長和存活能力受到抑制，而BRCA功能正常的細胞不會受到影響。
研究人員表示發現6-OH-dopa不僅對乳腺癌和卵巢癌的治療具有重要提示，肺癌，前列腺癌，胰腺癌甚至是白血病都可能出現BRCA缺失，也都可能成為6-OH-dopa的靶向治療癌症類型。因此6-OH-dopa或可在將來作為癌症治療的精准靶向藥物得到進一步開發。
7.Cancer Cell：靶向BCL2利用小分子藥物治肺癌
doi:10.1016/j.ccell.2015.04.010
近日，來自美國埃默里大學的研究人員發現一種治療肺癌的方法，他們利用小分子化合物誘導細胞凋亡從而達到治療目的，這種小分子能夠將BCL2從一個抗凋亡因數變為促凋亡因數，具有重大應用前景。
肺癌是美國癌症相關死亡的頭號殺手，因肺癌死亡的人數比乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌死亡人數的總和好要多。抗凋亡因數BCL-2家族成員表達上調以及促凋亡家族成員的表達紊亂導致人類肺癌發生化療抵抗和放療抵抗的重要因素，這表明BCL-2家族成員可能稱為靶向治療肺癌的關鍵作用靶點。
BCL-2的BH4結構域對於BCL-2發揮抗凋亡功能具有重要作用，在該項研究中，研究人員通過小分子篩選發現一個靶向BCL2-BH4結構域的拮抗小分子，BDA-366,它能夠與BH4結構域結合，同時具有高度的親和性和特異性。BDA-366與BCL-2結合能夠誘導BCL-2發生構象改變，減弱BCL-2的抗凋亡功能，並將其從一個維持細胞存活的蛋白分子轉變為一個細胞凋亡誘導因數。BDA-366能夠抑制肺癌細胞系以及肺癌病人來源的畸胎瘤的生長，同時對正常組織沒有明顯的毒副作用。除此之外，研究人員還發現在肺癌細胞以及肺癌病人腫瘤組織中抑制mTOR能夠誘導BCL-2表達；將BDA-366與RAD001聯合使用治療肺癌具有很強的協同性。
8.Mol Cancer Ther：治療病毒性癌症的潛在小分子
doi:10.1158/1535-7163.MCT-13-0466
近日，Christopher Parsons博士等科學家發表研究報告稱，發現了特定脂質分子--鞘脂，在病毒引起的侵襲性淋巴瘤生存中發揮關鍵作用。
新研究還揭示了用於防止淋巴瘤細胞生成鞘脂類的化合物，從而殺死這些細胞。這項研究發表在2014年1月Molecular Cancer Therapeutics雜誌。
該研究團隊專注于原發性滲出性淋巴瘤（PEL），PEL經常發生在HIV感染者中。雖然科學家們知道，卡波濟肉瘤相關皰疹病毒(KSHV)導致PEL ，但一直沒有有效的治療方法。
在瞭解鞘氨醇激酶（SK）在用於保持PEL腫瘤細胞存活的生物活性鞘脂生成中的作用後，研究人員測試了一種新的臨床級小分子，選擇性靶向SK。
該分子稱為ABC294640，由Apogee Biotechnology公司開發。以前研究發現ABC294640在腎癌，前列腺癌和乳腺癌細胞系中的抗腫瘤作用。在目前的研究中，ABC294640不僅抑制SK功能和誘導PEL細胞死亡，它還選擇地作用於病毒感染的細胞，而保留未受感染的細胞。
9.Cancer Cell:科學家發現新型抗癌小分子
doi:10.1016/j.ccr.2013.12.009
約翰霍普金斯大學科學家在培養細胞體系中發現一種小分子具有破壞癌細胞分裂，防止癌細胞生長的功能。相關報導發表在近期的Cancer Cell雜誌上。
該研究是由Marikki Laiho博士領導的研究團隊完成的。科學家發現小分子BMH-21能夠破壞RNA聚合酶POL I轉錄通路，阻斷癌細胞相互交流和複製。
Laiho博士稱，他們在可能具有抗癌功能的小分子庫中篩選到了BMH-21。接著科學家在國家癌症研究中心收集的9種類型癌症60株癌細胞系中研究了該小分子的功能，發現BMH-21能夠結合到癌細胞的DNA上，完全阻斷其轉錄通路。
由於轉錄機制在所有癌細胞類型中很普遍，所以科學家相信BMH-21有可能治療多種類型癌症。但是Laiho博士也強調說還需要更多的實驗才能證明BMH-21的臨床有效性。
10.Nat Commun：分子建模設計出治療前列腺癌的小分子
doi:10.1038/ncomms2912
德州大學達拉斯分校化學副教授Jung-Mo Ahn博士成功設計並合成出一種新型的小分子，有可能成為一個新型的武器對抗前列腺癌。研究論文發表在5月28日的Nature Communications雜誌上，Ahn和德克薩斯大學西南醫學中心同事在論文中描述了分子的合理設計，以及實驗室測試表明其具有阻斷促癌蛋白質雄激素受體功能的成效。
為了尋找新的方法來抗擊前列腺癌，Ahn和他的同事關注于阻斷雄激素受體上一個重要的結合點。當腫瘤努力成長時，這個位置的啟動提供腫瘤所需物質，Ahn表示，雄激素受體表面上還有其他結合位點結合各自蛋白質後繼續工作，我們試圖只阻止一組有助於前列腺癌生長的受體-蛋白結合互動。
這就是為什麼研究人員認為此做法可能會導致強有力的療效，同時副作用較少。使用電腦輔助分子建模，Ahn設計了螺旋模仿的小分子，恰恰適合放入前列腺癌雄激素受體的口袋上。與泌尿學副教授博士Ganesh Raj合作，研究人員測試了化合物對動物和人體組織的作用。發現化合物沒有表現出明顯的毒性，能阻止雄激素受體招募其合作夥伴，並阻止前列腺癌細胞的生長。
研究已經表明，新設計出的分子與受體結合非常緊密，對雄激素受體具有很高的親和力，分子在這些細胞中能抑制雄性激素的功能，有希望開發成藥物。
11.Cell子刊：華人科學家發現抑制PD-L1的小分子抗癌藥物
doi:10.1016/j.celrep.2016.08.032
近日，來自美國費城Wistar研究所的科學家們發現了一系列稱之為BET抑制劑的小分子藥物，可以有效地抑制PD-L1的功能，對卵巢癌表現出了良好的抗癌作用。這一成果發表在了Cell子刊Cell Reports上，領導這項研究的是華人科學家張如剛教授。
PD-1/PD-L1信號通路是當下癌症治療和研究領域最熱門的話題之一。近兩年獲批上市的兩種免疫療法新藥，默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo都瞄準了這一信號通路，使用單抗結合PD-1受體來阻止信號傳遞，從而啟動機體自身的免疫系統對腫瘤展開攻擊。這兩種新藥已經獲批用於治療黑色素瘤等癌症，同時在針對其他一些癌症的臨床試驗中也表現出了巨大的潛力。不過，這兩種藥物都有可能引起與免疫反應相關的副作用。而新發現的BET抑制劑有望在保持免疫系統對癌症攻擊的同時，在身體其他部位不會引起強烈的免疫反應。
張如剛教授的研究團隊在尋找抑制PD-1/PD-L1信號通路的小分子藥物的過程中發現了一系列BET抑制劑具有這樣的功能。他們使用了其中一種實驗性藥物JQ1，在卵巢癌的小鼠實驗中，JQ1有效地降低了PD-L1的表達和信號傳導，減慢了腫瘤生長速度，並延長了患病小鼠的壽命，同時還沒有引起很強的炎症反應。JQ1並不需要直接與PD-L1或PD-1結合就能夠起到抑制信號傳遞的作用，那麼它是怎麼做到這一點的呢？
進一步的研究發現，BET蛋白家族的成員之一BRD4對於PD-L1的表達起著重要的調節作用。BRD4被發現經常在卵巢癌細胞上大量表達，因此增加了PD-L1的表達量。作為BET抑制劑的JQ1抑制了BRD4的功能，從而達到了減少PD-L1的目的。研究人員認為，BRD4可以被用作判斷卵巢癌患者是否適用BET抑制劑治療的生物標記物，那些BRD4表達量高的患者會獲得更好的療效。