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[研究]JCO雜誌-局部晚期非小細胞肺癌: 質子和光子放療 誰主沉浮？

本文編譯：腫瘤資訊編輯部

同步放化療是局部晚期NSCLC（非小細胞肺癌）的標準治療。 目前臨床上多採用調強放療（光子放療）， 但仍有部分患者可能出現嚴重的放射性肺炎。 質子放療相比於光子具有較好的放射物理學性能， 穿過靶病灶後劑量銳減， 因此對正常周邊組織的損傷很小。 採用質子放療是否可以減少放射性肺炎的發生？既往沒有頭對頭的研究對比光子放療和質子放療， 近日《JCO》發表了第一項前瞻性的隨機研究， 在局部晚期NSCLC， 對比了兩種放療方法在毒性和療效上的差異。

背景

局部晚期NSCLC的標準治療為同步放化療， 患者的中位總生存為28.7個月。 但同步放化療所引發的放射性肺炎可能會影響患者的總生存和生活品質。 既往的研究提示， 放射性肺炎的發生與最大肺照射劑量以及平均肺照射劑量相關。 調強放療相比於三維適形放療（均屬於光子照射）， 可以降低放射性肺炎的發生風險。 另一項新的技術——質子照射， 相比於光子照射， 具更好的放射物理學性能， 穿過靶病灶後劑量銳減， 因此對正常周邊組織的損傷很小。 理論上， 質子照射是顯著優於光子照射的， 因此， 既往並沒有進行隨機對照臨床研究來對比這兩種方法。 對比光子， 其具有更高的生物等效性（1.1倍），

可以減少肺部接受放射的體積， 從而減少毒副作用， 如放射性肺炎等， 提高了腫瘤的治療劑量。 早在2001年， FDA就已經批准了質子照射， 但是目前在臨床應用還很少， 主要原因在於價格昂貴。 鑒於其治療費用昂貴， 因此， 臨床上需要更多的證據來證實質子照射的優勢。

研究者假設質子照射相比于調強放療， 可以顯著降低放射毒性卻不會影響治療療效。 在肺癌中進行了第一個前瞻性隨機試驗， 但該研究不是經典的RCT研究中的1:1隨機， 而是採用貝葉斯隨機。

方法

該研究的特色之處在于， 採用貝葉斯適應性隨機（如果治療效果存在差異， 分配更多的患者進入更有效的治療組， 否則， 患者按照同等機會分配進入任一組別）。

本研究中， 在同等放射劑量條件下， 當患者同時滿足調強放療和質子放療的治療前計畫， 才對患者進行隨機。 因此， 本研究患者都經過了非常複雜的隨機流程。 滿足隨機的患者， 還必須要同時滿足保險同意， 因為質子放療的費用非常昂貴， 如果患者的保險不能覆蓋質子治療， 患者還是會被分配到調強組；如果患者本身不滿意隨機分配的結果， 也可以換組。 可以說這一研究設計並不是真正意義上的完全隨機， 受到經濟和患者意願的影響。 雖然說這一研究設計兼顧了倫理和科學， 但在過分強調倫理的時候， 科學性將會有所折扣， 這一研究設計可能也會影響到後續的研究結果。 主要研究終點為第一次出現嚴重（>=3度）的放射性肺炎或局部復發。

結果

研究流程圖， 計畫可隨機患者181例， 隨機的患者總計有26例被保險拒絕， 8例患者期望質子治療。 計畫不可隨機患者44例。

（圖1. 適應性隨機過程）

最終共149例患者接受了治療， 其中調強放療組92例， 質子組57例子。 兩組患者的基線特徵均衡：年齡，

性別， ECOG PS評分， 組織學分期無差異。

正常組織照射劑量對比：

質子組患者的心臟照射劑量顯著小於調強放療組（P=0.002）， 而肺和食管的平均照射劑量無差異， 如下圖2A。 在肺的照射上， 質子組目的地區域劑量稍大（P＝0.071）， 更多的患者病灶接受更高劑量， 同時受到20-80Gy劑量照射的正常肺組織也比調強放療組多， 如下圖2B。 在心臟照射上， 各個劑量照射， 質子組均顯著更低。

（圖2. 各個部位照射劑量對比）

主要研究終點分析：

調強放療組患者的中位隨訪時間為24.1個月，存活患者的中位隨訪時間為36.4個月。質子組患者的中位隨訪時間為25.7個月，存活患者的中位隨訪時間為48.4個月。共12例患者出現3度或以上的放射性肺炎，質子組和光子組各6例。其中調強放療組有2例患者出現5度的放射性肺炎；而質子組沒有患者出現4度或5度的放射性肺炎。全部患者中，12個月的局部復發率為10.7%，其中調強放療組為10.9%，質子組為10.5%，兩組沒有統計學差異，但均低於預先的研究假設。12個月放射性肺炎和局部復發的合併發生率，調強放療組為17.4%，質子組為21.1%，兩組沒有差異（P=0.175），如下圖3所示。調強放療組和質子組的中位總生存分別為29.5個月和26.1個月，兩組沒有差異（P=0.297）。事後概率分析，調強放療組優於質子組的概率為0.54。

（圖3. 兩組患者放射性肺炎和/或局部復發的累積發生率）

因為本研究的時間跨度較長（2009-2014年），而在這一過程中，放療的技術得到了很大的發展，因此研究者以2011年9月27日為時間界點，分別分析了兩個治療組在這不同時間段的治療療效對比，發現兩組患者都是有差別的。調強放療組，12個月時>=3度放射性肺炎和局部復發的累積發生率，前半部分入組患者為21.1%，而後半部分入組患者為18.2%（P=0.047）。在質子組中也觀察到相似的現象，前半部分入組患者為31.0%，而後半部分入組患者為13.1%（P=0.027）。此外，質子組中，所有3度或以上的放射性肺炎均出現在前半部分入組的患者，而調強放療組中，調強放療組則兩個時段患者均有報導。

（圖4. 根據患者入組時間分析放射性肺炎和局部復發發生率）

發生>=3度放射性肺炎和/或局部復發的危險因素分析：在單因素分析中，患者入組時間（前半 vs 後半），平均肺照射劑量和肺V5-20與>=3度放射性肺炎和局部復發相關。放射性肺炎的發生與入組時間，患者年齡，平均肺照射劑量V5-10相關。局部復發的發生只與入組時間相關。在多因素分析中，放射性肺炎和/或局部復發的發生只與患者入組時間顯著相關，如下表所示。

研究結論

本研究是第一個前瞻性的隨機研究，比較調強放療和質子放療，結果顯示，在局部晚期NSCLC中，接受調強放療與3D質子放療在嚴重放射性肺炎的發生率和/或局部復發的對比上沒有差異。

點評

開展一個放療的臨床試驗非常不容易，一方面，放療技術的進展非常快，在研究不同階段，放療技術都可能處於一個不斷優化的過程；此外，不同單位不同設備和操作人員，其操作過程無法做到完全的標準一致，這有別於我們一般的藥物對比試驗。這些可能是本研究得到一個陰性結果的原因。從理論層面來看，質子放療還是有其優勢的，如何將理論上的優勢真正在臨床實踐中體現出來，還需要我們更多的實踐。此外，目前質子治療還面臨很多的局限，主要為技術仍不夠成熟；設備昂貴，數量有限，臨床普及收到限制；技術和專業化要求程度高，專業人才缺乏；治療花費高，醫保不能完全覆蓋；缺少高級別證據的研究資料。當然，這個研究僅僅是質子放療故事的開始，未來的研究（如RTOG 1308研究）將允許各組採用最佳的方案。

參考文獻

Bayesian Adaptive Randomization Trial of Passive Scattering Proton Therapy and Intensity-Modulated Photon Radiotherapy for Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Published at jco.org on January 2, 2018.

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內容轉載自公眾號

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（圖2. 各個部位照射劑量對比）

主要研究終點分析：

調強放療組患者的中位隨訪時間為24.1個月，存活患者的中位隨訪時間為36.4個月。質子組患者的中位隨訪時間為25.7個月，存活患者的中位隨訪時間為48.4個月。共12例患者出現3度或以上的放射性肺炎，質子組和光子組各6例。其中調強放療組有2例患者出現5度的放射性肺炎；而質子組沒有患者出現4度或5度的放射性肺炎。全部患者中，12個月的局部復發率為10.7%，其中調強放療組為10.9%，質子組為10.5%，兩組沒有統計學差異，但均低於預先的研究假設。12個月放射性肺炎和局部復發的合併發生率，調強放療組為17.4%，質子組為21.1%，兩組沒有差異（P=0.175），如下圖3所示。調強放療組和質子組的中位總生存分別為29.5個月和26.1個月，兩組沒有差異（P=0.297）。事後概率分析，調強放療組優於質子組的概率為0.54。

（圖3. 兩組患者放射性肺炎和/或局部復發的累積發生率）

因為本研究的時間跨度較長（2009-2014年），而在這一過程中，放療的技術得到了很大的發展，因此研究者以2011年9月27日為時間界點，分別分析了兩個治療組在這不同時間段的治療療效對比，發現兩組患者都是有差別的。調強放療組，12個月時>=3度放射性肺炎和局部復發的累積發生率，前半部分入組患者為21.1%，而後半部分入組患者為18.2%（P=0.047）。在質子組中也觀察到相似的現象，前半部分入組患者為31.0%，而後半部分入組患者為13.1%（P=0.027）。此外，質子組中，所有3度或以上的放射性肺炎均出現在前半部分入組的患者，而調強放療組中，調強放療組則兩個時段患者均有報導。

（圖4. 根據患者入組時間分析放射性肺炎和局部復發發生率）

發生>=3度放射性肺炎和/或局部復發的危險因素分析：在單因素分析中，患者入組時間（前半 vs 後半），平均肺照射劑量和肺V5-20與>=3度放射性肺炎和局部復發相關。放射性肺炎的發生與入組時間，患者年齡，平均肺照射劑量V5-10相關。局部復發的發生只與入組時間相關。在多因素分析中，放射性肺炎和/或局部復發的發生只與患者入組時間顯著相關，如下表所示。

研究結論

本研究是第一個前瞻性的隨機研究，比較調強放療和質子放療，結果顯示，在局部晚期NSCLC中，接受調強放療與3D質子放療在嚴重放射性肺炎的發生率和/或局部復發的對比上沒有差異。

點評

開展一個放療的臨床試驗非常不容易，一方面，放療技術的進展非常快，在研究不同階段，放療技術都可能處於一個不斷優化的過程；此外，不同單位不同設備和操作人員，其操作過程無法做到完全的標準一致，這有別於我們一般的藥物對比試驗。這些可能是本研究得到一個陰性結果的原因。從理論層面來看，質子放療還是有其優勢的，如何將理論上的優勢真正在臨床實踐中體現出來，還需要我們更多的實踐。此外，目前質子治療還面臨很多的局限，主要為技術仍不夠成熟；設備昂貴，數量有限，臨床普及收到限制；技術和專業化要求程度高，專業人才缺乏；治療花費高，醫保不能完全覆蓋；缺少高級別證據的研究資料。當然，這個研究僅僅是質子放療故事的開始，未來的研究（如RTOG 1308研究）將允許各組採用最佳的方案。

參考文獻

Bayesian Adaptive Randomization Trial of Passive Scattering Proton Therapy and Intensity-Modulated Photon Radiotherapy for Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Published at jco.org on January 2, 2018.

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