2018首場MDT肺癌病例多學科線上討論

我國是胃癌的高發地區， 發病率及死亡率占所有惡性腫瘤的第二位。 胃癌預後預測的分子水準的研究對於指導臨床治療方案的設定和新的治療靶點研究具有積極意義。 在剛剛結束的2018年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO-GI）上， 北京大學腫瘤醫院的沈琳教授團隊聯合至本醫療科技公佈了一項關於RhoA活性調控通路與胃癌患者生存相關性的研究結果。 研究結果顯示， 攜帶RhoA活性調控通路突變的胃癌患者與野生型或者攜帶功能獲得性RhoA突變的患者相比生存週期顯著延長。 該研究第一次把胃癌患者生存對應的RhoA基因突變擴展到調控通路水準，

並在TCGA等大規模的資料和北京腫瘤醫院收集的中國人群資料上得以驗證， 這個結果是基因組時代胃癌研究領域一次創新性的科研嘗試。

圖1. 沈琳教授在ASCO GI現場

背景

RhoA是Ras超家族中一種具有GTP酶活性的小G蛋分子。

通過信號通路， RhoA參與和調節細胞骨架的重排， 可進而調節細胞的收縮、運動和遷移， 與胃癌預後顯著相關， RhoA功能獲得性突變常見於彌散型胃癌， 但在亞洲人群中的RhoA基因本身突變的發生率很低， 因此， 需要尋找新的突變頻率更高的與胃癌預後相關性高的預測指標。 近期的研究結果顯示， 調控RhoA活性的信號通路基因突變與HER2陽性乳腺癌預後顯著相關， 但是這條RhoA的調控通路是否可以用於胃癌預後的預測還是一個未知數。 在本研究中， 沈琳教授團隊考察了RhoA活性調控通路對胃癌患者總體生存的預測效能。

方法

本研究針對GDC資料庫的TCGA1佇列（N=123）比較RhoA高表達組和低表達組之間基因突變頻率差異， 從48個RhoA 活性調控通路基因中發現有27個基因存在突變頻率差異 (p<0.05)，

這27個基因組成的亞組標記為RhoA_S。 根據STRING 資料庫和已發表文獻的人工注釋， RhoA_S基因亞組有22個RhoA活化和5個RhoA抑制基因。 除了TCGA1佇列， 本研究還納入了另一個不重疊的TCGA2佇列（資料來源於Cbioportal, N=312）， 一個2015年發表於Nature Medicine的ACRG佇列（N=295）和北京大學腫瘤醫院的中國胃癌患者CGC佇列（N=57）， 針對4個不同的胃癌患者佇列進行高通量測序數據的腫瘤體細胞突變圖譜分析， 通過計算克隆突變負荷（Clonal mutation Burden， CMB）用於評估不同克隆的腫瘤內部異質性。

結果

圖2. RhoA_S鑒定思路以及不同佇列的分析流程

1. RhoA_S突變與基因組變化呈正相關

研究發現RhoA_S的突變頻率在不同佇列中存在差異， 分別為TCGA1組46.3%、TCGA2組24.0%、ACRG組16.3%和CGC組50.9%。 突變頻率最高的RhoA活化基因為LRP2、TRIO和ARHGEF17；突變頻率最高的RhoA抑制基因為DLC1和SRGAP1。 比較發現， RhoA_S突變與更高的CMB相關, 顯示腫瘤內部異質性更高， 同時也具有更複雜的克隆結構。

在中國胃癌CGC佇列中， 觀察到7個標本具有高腫瘤突變負荷(TMB>10 Muts/Mb)， 與微衛星高度不穩定(MSI-H， n=3)或POLD/POLE(n=5)突變具有相關性。 高TMB患者相比于低TMB患者會發生更高的RhoA_S突變(p<0.05)。 另外， MSI-H標本的NAB顯著增高(p<0.01)，

在CGC佇列中的高NAB病人的生存結果更好。

圖3. RhoA_S中突變頻率較高的5個基因（左）；RhoA_S突變與高CMB相關（右）

2. RhoA_S突變患者的總體生存延長

生存分析發現， 攜帶野生型RhoA_S或功能獲得性RhoA突變胃癌患者的總生存期短於攜帶RhoA_S突變的胃癌患者。 在不同的研究佇列中均得到相似結果， 各組HR和P值分別為：TCGA1組HR= 0.513，P=0.009；TCGA2組HR=0.509，P=0.02；ACRG組HR=0.6，P=0.04；CGC組HR=0.229，P=0.014。四個佇列的結果均顯示，攜帶RhoA_S突變的胃癌患者的臨床結局更好。相對于免疫標籤，RhoA_S基因突變更好地預測胃癌患者預後。在中國患者CGC組，無論是MSI-H/MSS, TMB高/低, NAB高/低，還是多種免疫標籤的組合模式，均與總體生存率無顯著相關性。TCGA樣本分析也得到了相似的結果。

圖4. RhoA_S突變與胃癌患者生存的預測分析

總結

在胃癌中RhoA調控通路是一個十分重要的信號通路，通過4個獨立佇列共787例的大樣本回顧性分析發現並驗證了RhoA_S可作為胃癌患者總生存期的一個預後標誌物。目前針對RhoA調控通路的研究取得了初步的結果，更大的中國胃癌佇列研究仍在做進一步觀察，該研究揭示了決定胃癌預後的新的分子機理，為今後在胃癌中尋求新的治療靶點提供了可能的選擇。

至本醫療科技

至本醫療科技專注于為癌症患者提供全面、準確的分子水準資訊，擁有經過嚴格驗證的“溯”“源”“至”“本”四大NGS系列產品，首家開發了精准治療資料共用和隨訪APP-土撥鼠博士，分析基因變異資料和臨床資料。在生信演算法、知識庫建設、流程一體化等方面擁有27項智慧財產權，是美國“登月計畫”癌症蛋白基因組學中國研究中心指定生信分析團隊。版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處注明“轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP”。

各組HR和P值分別為：TCGA1組HR= 0.513，P=0.009；TCGA2組HR=0.509，P=0.02；ACRG組HR=0.6，P=0.04；CGC組HR=0.229，P=0.014。四個佇列的結果均顯示，攜帶RhoA_S突變的胃癌患者的臨床結局更好。相對于免疫標籤，RhoA_S基因突變更好地預測胃癌患者預後。在中國患者CGC組，無論是MSI-H/MSS, TMB高/低, NAB高/低，還是多種免疫標籤的組合模式，均與總體生存率無顯著相關性。TCGA樣本分析也得到了相似的結果。

圖4. RhoA_S突變與胃癌患者生存的預測分析

總結

在胃癌中RhoA調控通路是一個十分重要的信號通路，通過4個獨立佇列共787例的大樣本回顧性分析發現並驗證了RhoA_S可作為胃癌患者總生存期的一個預後標誌物。目前針對RhoA調控通路的研究取得了初步的結果，更大的中國胃癌佇列研究仍在做進一步觀察，該研究揭示了決定胃癌預後的新的分子機理，為今後在胃癌中尋求新的治療靶點提供了可能的選擇。

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