慢性粒細胞白血病（CML）也稱為慢性髓系白血病， 占所有成人白血病患者的20%。 隨著疾病的早期診斷、靶向藥物治療的完善、骨髓移植以及支持治療的優化， CML中位生存期已顯著延長。 您對這類疾病的瞭解與認識有多少呢？
病例資料
患者男， 52歲， 因全身性疲勞無力持續數月入院。 主訴：運動耐力降低， 症狀愈加嚴重；過去6個月出現盜汗， 體重下降20磅；左側腹部悶痛及早飽感；無咳嗽、胸痛、噁心、嘔吐、頭痛、吞咽困難、皮疹、腫塊、咯血、血尿或便血。 患者腸道和膀胱功能無異常。 既往史：除高血壓外， 無其他明顯病史。 另外，
體格檢查顯示， 口腔溫度為98.8°F， 脈搏為80次/分， 血壓為144/80 mmHg， 呼吸頻率為16次/分， 血氧飽和度為97%。 頭頸檢查結果正常。 左側肋緣7 cm處可觸及脾臟。 其餘的全身檢查結果正常。
實驗室檢查顯示， 白細胞（WBC）計數為42， 000/µL， 血紅蛋白水準為10.8 g/dL， 紅細胞壓積32.6%， 血小板為140， 000/µL。 中性粒細胞43%， 淋巴細胞13%， 單核細胞6%， 嗜酸性粒細胞6%， 嗜鹼性粒細胞12%， 杆狀細胞20%。 化學檢查結果正常。 乳酸脫氫酶水準為690 IU/L， 磷水準為4.8 mg/dL， 尿酸水準為8.7 mg/dL。 凝血檢查結果正常。 尿檢結果陰性。
外周血和骨髓塗片如圖1和圖2。
圖1
圖2
問題1：基於患者主訴和檢查結果， 診斷結果是什麼？
A.原發性血小板增多症
B.脾邊緣帶淋巴瘤
C.慢性粒細胞白血病
D.骨髓纖維化
E.急性白血病
答案：慢性粒細胞白血病
討論
該患者出現的全身症狀以及脾腫大（腹脹、早飽）反映了一個高分解代謝狀態。 這是慢性粒細胞白血病（CML）慢性期的典型表現。 脾腫大且無痛腫大為特徵性表現。
患者很少出現血栓和出血性併發症。 白細胞過高引起白細胞淤滯症的男性可能出現陰莖異常勃起。 應與引起脾腫大的其他疾病進行鑒別， 包括骨髓增殖性疾病， 如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化以及重疊（Overlap）綜合征。 一般通過外周血檢測，
多數CML患者為慢性期， 有些患者無症狀， 偶然發現的白細胞增多， 這需要進一步行分子學檢測是否存在CML分子學特徵。
少數CML患者為加速期或急變期。 提示加速期的臨床特徵包括進行性脾腫大、肝梗死、體重顯著下降、不明原因的發熱或骨痛。 提示急變期的臨床特徵包括瘀斑、紫癜、出血， 感染， 全身症狀明顯， 脾腫大以及髓外病變。
該病例中， 骨髓細胞遺傳學、螢光原位雜交（FISH）分析以及常規形態學證實了慢性期CML的診斷。 應用聚合酶鏈反應（PCR）技術檢測外周血BCR-ABL融合基因轉錄本， 以獲得治療監測基線。
CML最有效的輔助診斷方法是應用FISH或RT-PCR測定外周血BCR-ABL融合基因。 這兩種技術都能識別出傳統的細胞遺傳學分析所忽略的隱性易位，
對於經典的慢性期CML， 應用細胞遺傳學方法檢測費城（Ph）染色體以及應用FISH分析檢測9;22易位。 實驗室特徵也有助於識別加速和急變期疾病。 急變期的血液病理學指標為外周血或骨髓中原始細胞比例大於20%。
當患者疑診為CML時， 建議進行以下檢查：
➤詢問病史及體格檢查， 包括脾臟大小
➤全血細胞計數
➤化學檢查
➤人白細胞抗原檢測（如果考慮異基因造血幹細胞移植）
➤骨髓穿刺
原始細胞百分比
嗜鹼性粒細胞百分比
骨髓細胞遺傳學分析
➤FISH
➤外周血或骨髓（首選外周血）定量RT-PCR檢測
➤應用Sokal或Hasford評分系統進行預後風險評估
CML預後因素分析方法應用最廣的是Sokal積分系統和Hasfo積分系統。這兩種系統均包含迴圈原始細胞百分比、脾臟大小、血小板計數和年齡。此外，Sokal積分系統還包括細胞遺傳學克隆演變，而Hasford評分包括嗜酸性粒細胞百分比和嗜鹼性粒細胞百分比。根據上述因素，將CML患者分為低危、中危和高危三組。
引起白細胞增多和脾腫大的某些疾病表達Ph陰性和BCR-ABL陰性，並非典型的CML，並且TKI治療無效。另一種較模糊的情況是慢性中性粒細胞白血病，此時BCR-ABL陰性；它需要與嗜中性粒細胞性CML鑒別，這是一種罕見的CML類型，以存在p230 BCR-ABL融合轉錄為特徵。
CML年發病率在歐美國家為0.4~1.6/10萬，在中國為0.36/10萬，男性居多，中位年齡50-60歲，10-14歲兒童也有報導。病因學資料顯示，CML除了與暴露於溶劑、殺蟲劑或烷化劑有關之外，輻射也是其誘發因素（如切爾諾貝利核輻射）。
隨著TKI的問世，CML的治療取得了顯著進展，患者預後也明顯改善。大多數CML患者目前仍維持5-7年或更長的臨床或細胞遺傳學緩解。對於符合條件的患者，異基因造血幹細胞移植提供了治癒的機會。
可用的治療方案包括：
➤TKI
➤異基因造血幹細胞移植
➤臨床試驗註冊
本病例中，這個相對較為健康的52歲患者可選擇TKI治療，如伊馬替尼，達沙替尼或尼洛替尼。美國國家綜合癌症網（NCCN）推薦伊馬替尼、達沙替尼和尼洛替尼作為慢性期CML的1類推薦藥物。基於IRIS試驗，伊馬替尼生存期資料最長（超過8年）。
對於不能耐受伊馬替尼、達沙替尼和尼洛替尼的患者，可考慮博舒替尼、干擾素或造血幹細胞移植。
定期檢查治療效果對於CML的治療至關重要。TKI治療中的監測包括血液學、細胞遺傳學和分子學三個方面，監測是保證治療成功的關鍵要素（藥物、監測和依從性）之一。
血液學不良反應多見於TKI治療初期的1-3個月，二代TKI較伊馬替尼發生率高而持久。用藥初期若出現血細胞計數減低，不能簡單地認為是"血液學毒性"，可能也是藥物開始發揮作用的體現。值得注意的是，若慢性期CML患者只有在發生嚴重（≥3級）的血液學毒性時，才是調整藥物治療的指征。
另外，還有2個分子學監測結果對預測長期預後很重要：3個月時BCR-ABL轉錄水準少於10%，預測能達到更早更深地分子學緩解，18個月時RT-PCR檢測BCR-ABL轉錄數減少4.5-log，則預測預後更好，生存期更長。
對於不滿足療效評估標準的患者，需要重新評估病情，是否轉化為加速期或急變期，檢測藥物耐受性（BCR-ABL激酶突變檢測T315I突變），調整治療方案。
問題2：若患者發生T315I突變，可選的藥物是什麼？
A.博舒替尼
B.尼洛替尼
C.帕納替尼
D.達沙替尼
E.高劑量伊馬替尼
答案：帕納替尼
帕納替尼是第三代TKI。適用於為治療對既往TKI治療耐藥或不能耐受的CML患者。
目前停藥並獲得無治療緩解成為不少CML患者的追求目標。近年，一系列相關研究相繼在歐洲國家、韓國和日本開展，並有約40%的患者成功停藥。TKI停藥還是繼續治療已經成為CML疾病領域的熱門話題。分析現有的停藥研究，儘管尚缺乏確鑿的預測TFR的指標，但專家一致認為以下是追求停用TKI的必要條件：
①診斷時Sokal積分為低、中危；
②診斷時的轉錄本為經典類型（B2A2或B3A2）；
③CML處於慢性期；
④一線TKI治療獲得最佳療效；
⑤TKI治療時間足夠長（如伊馬替尼>8年）；
⑥持續獲得深層分子學反應>2年；
⑦精准、高敏感的國際標準化實驗室的監測作保障。
我國專家認為，中國CML患者的監測狀況不是特別樂觀，監測頻率低於國內外CML指南的推薦標準，並且即時螢光定量PCR檢測技術的精准性和穩定性也有待提高。因此，目前我國追求停藥為時尚早。
參考文獻
[1]A 52-Year-Old Man With Fatigue, Leukocytosis, and Moderate Splenomegaly. Medscape. 2017
[2]江倩. 當今中國慢性髓性白血病：追求停藥還是持續治療？ [J]. 中華血液學雜誌,2017,38( 9 ): 737-738
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CML預後因素分析方法應用最廣的是Sokal積分系統和Hasfo積分系統。這兩種系統均包含迴圈原始細胞百分比、脾臟大小、血小板計數和年齡。此外，Sokal積分系統還包括細胞遺傳學克隆演變，而Hasford評分包括嗜酸性粒細胞百分比和嗜鹼性粒細胞百分比。根據上述因素，將CML患者分為低危、中危和高危三組。
引起白細胞增多和脾腫大的某些疾病表達Ph陰性和BCR-ABL陰性，並非典型的CML，並且TKI治療無效。另一種較模糊的情況是慢性中性粒細胞白血病，此時BCR-ABL陰性；它需要與嗜中性粒細胞性CML鑒別，這是一種罕見的CML類型，以存在p230 BCR-ABL融合轉錄為特徵。
CML年發病率在歐美國家為0.4~1.6/10萬，在中國為0.36/10萬，男性居多，中位年齡50-60歲，10-14歲兒童也有報導。病因學資料顯示，CML除了與暴露於溶劑、殺蟲劑或烷化劑有關之外，輻射也是其誘發因素（如切爾諾貝利核輻射）。
隨著TKI的問世，CML的治療取得了顯著進展，患者預後也明顯改善。大多數CML患者目前仍維持5-7年或更長的臨床或細胞遺傳學緩解。對於符合條件的患者，異基因造血幹細胞移植提供了治癒的機會。
可用的治療方案包括：
➤TKI
➤異基因造血幹細胞移植
➤臨床試驗註冊
本病例中，這個相對較為健康的52歲患者可選擇TKI治療，如伊馬替尼，達沙替尼或尼洛替尼。美國國家綜合癌症網（NCCN）推薦伊馬替尼、達沙替尼和尼洛替尼作為慢性期CML的1類推薦藥物。基於IRIS試驗，伊馬替尼生存期資料最長（超過8年）。
對於不能耐受伊馬替尼、達沙替尼和尼洛替尼的患者，可考慮博舒替尼、干擾素或造血幹細胞移植。
定期檢查治療效果對於CML的治療至關重要。TKI治療中的監測包括血液學、細胞遺傳學和分子學三個方面，監測是保證治療成功的關鍵要素（藥物、監測和依從性）之一。
血液學不良反應多見於TKI治療初期的1-3個月，二代TKI較伊馬替尼發生率高而持久。用藥初期若出現血細胞計數減低，不能簡單地認為是"血液學毒性"，可能也是藥物開始發揮作用的體現。值得注意的是，若慢性期CML患者只有在發生嚴重（≥3級）的血液學毒性時，才是調整藥物治療的指征。
另外，還有2個分子學監測結果對預測長期預後很重要：3個月時BCR-ABL轉錄水準少於10%，預測能達到更早更深地分子學緩解，18個月時RT-PCR檢測BCR-ABL轉錄數減少4.5-log，則預測預後更好，生存期更長。
對於不滿足療效評估標準的患者，需要重新評估病情，是否轉化為加速期或急變期，檢測藥物耐受性（BCR-ABL激酶突變檢測T315I突變），調整治療方案。
問題2：若患者發生T315I突變，可選的藥物是什麼？
A.博舒替尼
B.尼洛替尼
C.帕納替尼
D.達沙替尼
E.高劑量伊馬替尼
答案：帕納替尼
帕納替尼是第三代TKI。適用於為治療對既往TKI治療耐藥或不能耐受的CML患者。
目前停藥並獲得無治療緩解成為不少CML患者的追求目標。近年，一系列相關研究相繼在歐洲國家、韓國和日本開展，並有約40%的患者成功停藥。TKI停藥還是繼續治療已經成為CML疾病領域的熱門話題。分析現有的停藥研究，儘管尚缺乏確鑿的預測TFR的指標，但專家一致認為以下是追求停用TKI的必要條件：
①診斷時Sokal積分為低、中危；
②診斷時的轉錄本為經典類型（B2A2或B3A2）；
③CML處於慢性期；
④一線TKI治療獲得最佳療效；
⑤TKI治療時間足夠長（如伊馬替尼>8年）；
⑥持續獲得深層分子學反應>2年；
⑦精准、高敏感的國際標準化實驗室的監測作保障。
我國專家認為，中國CML患者的監測狀況不是特別樂觀，監測頻率低於國內外CML指南的推薦標準，並且即時螢光定量PCR檢測技術的精准性和穩定性也有待提高。因此，目前我國追求停藥為時尚早。
參考文獻
[1]A 52-Year-Old Man With Fatigue, Leukocytosis, and Moderate Splenomegaly. Medscape. 2017
[2]江倩. 當今中國慢性髓性白血病：追求停藥還是持續治療？ [J]. 中華血液學雜誌,2017,38( 9 ): 737-738
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