近日， 美國范德堡大學醫學中心的研究人員首次證明， 用新發現的小分子化合物可阻斷重要營養素穀氨醯胺的攝取， 從而可以使腫瘤“挨餓”並停止生長。 這項在《自然科學》上發表的研究結果為發展潛在的“範式轉換”療法奠定了基礎， 這些療法旨在通過正電子發射斷層掃描（PET）成像技術來監測癌細胞的新陳代謝。
范德堡分子探針中心科學主任Charles Manning博士說：“癌細胞表現出獨特的代謝需求， 從生物學角度與其他健康細胞區分開來。 癌細胞的代謝特異性為我們提供了豐富的機會， 包括化學、放射化學和分子成像， 以發現新的癌症診斷以及潛在的治療方法。 ”
穀氨醯胺是許多細胞功能的必需氨基酸， 包括生物合成、細胞信號傳導和抗氧化損傷保護等。 由於癌細胞比正常細胞分裂得更快， 因此需要更多的穀氨醯胺。
一種名為ACST2的蛋白質是穀氨醯胺進入癌細胞的主要轉運蛋白。
范德堡的研究人員有了更進一步的進展：他們開發了V-9302， 第一個高效的穀氨醯胺轉運蛋白小分子抑制劑。 在體外和小鼠模型中生長的癌細胞中， 用V-9302藥物阻斷ACST2， 導致了癌細胞生長和增殖減少、氧化損傷增加和細胞死亡增加。
這種穀氨醯胺轉運蛋白的電腦衍生的同源性模型
在轉運蛋白的橙紅色跨膜區域中顯示小分子抑制劑結合
研究人員總結說， 在轉運蛋白水準上靶向穀氨醯胺代謝因此代表了“一個在精准癌症藥物中潛在可行的方法”。 然而， 研究人員強調：將穀氨醯胺依賴性腫瘤患者與這類新型抑制劑配對， 需要經過驗證的生物標誌物。 這是因為對V-9302的反應更多依賴於ACST2轉運蛋白的活性而不是轉運蛋白基因的表達。 幸運的是， 與正常的周圍組織相比， 創新性的PET示蹤劑可以通過增加穀氨醯胺代謝速率來檢測腫瘤。
目前， 范德堡大學醫學中心正在進行5項臨床試驗， 以測試一種稱為18F-FSPG的新型PET示蹤劑對肺、肝、卵巢和結腸腫瘤的視覺化診斷潛力。 Manning和同事還在范德堡的臨床試驗中引入了穀氨醯胺代謝的其他示蹤劑， 包括11C-穀氨醯胺。 通過將成像同位素附加到V-9302上， Manning的小組也可以看出該化合物是否到達其具有高穀氨醯胺代謝率的靶腫瘤。
Manning說：“如果能夠製造一種基於某種藥物的PET成像示蹤劑， 就可以幫助我們預測哪種腫瘤會積累藥物。 因此在臨床上就容易受到這種藥物的影響， 這就是‘視覺化’精准癌症藥物的本質。 ”