要說到近一年醫療領域的焦點， 相信沒有誰能搶過CAR-T療法的風頭。 不過作為一項新生技術， 它必然還存在著需要更多經驗鋪墊的空白， 例如說， 到底什麼樣的患者， 最適合使用CAR-T療法呢？
本周， 發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究或許能夠為我們帶來解答。 紀念斯隆•凱特琳癌症研究中心（MSKCC）的研究者們， 利用19-28zCAR-T對53名成人難治或復發B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者進行了臨床試驗， 並進行了為期最長五年半的隨訪， 結果顯示完全緩解率為83%， 中位生存期12.9個月[1]。
更加厲害的是， 研究者們發現， 那些治療前疾病負荷較輕、也就是異常增生的原始細胞<5%的患者，
值得一說的是，
超過1/3（35%）的低負荷患者在確診後活過了5年，
這意味著他們可能被治癒！
這是目前為止， 用CAR-T治療ALL隨訪期最長的臨床試驗， 證實了這種療法的潛力。 同時， 這也是首次發現低疾病負荷患者能夠從CAR-T中受益更多。
通訊作者Michel Sadelain
目前來說， 復發性成人ALL是非常難治療的， 標準化療方案的完全緩解率僅有18-45%， 中位生存期為3-9個月[2]。 2014年上市的雙特異性抗體Blinatumomab， 雖然療效有所提高， 但整體生存率依然只有7.7個月[3]。
好在靶向CD19的CAR-T療法給了ALL患者新的希望[4]。 近年來， 針對復發的ALL成人和兒童患者， 已經有了多項CAR-T臨床試驗， 完全緩解率從70%到90%不等， 看起來頗有希望。 不過他們的共通問題就是， 都更關注短期的療效， 並沒有進行長期隨訪， 對於CAR-T到底是否具有長遠的治療潛力、毒副作用如何、以及對療效的諸多影響因素， 還存在著太多的疑問。
為了揭示這其中的秘密， MSKCC的研究者們對一期臨床試驗的資料進行了分析，
第一作者Jae Park
這項試驗中總共涉及了53名ALL患者， 中位年齡44歲， 大部分都接受過多種治療方案、包括Blinatumomab， 其病情各有輕重， 基本包括了各類型的病人。 經過單次注射MSKCC開發的19-28zCAR-T， 患者的回應率達到了98%以上（52/53），
奇怪的是， 研究者分析了多個可能影響療效的因素之後發現， 完全緩解率與是否進行過骨髓移植、做過幾種治療、化療的種類、患者年齡以及CAR-T的劑量——這些因素基本上都沒啥關係。
根據患者特徵對緩解率進行分析
那麼先來說說毒副作用吧。 CAR-T治療最常見的毒副作用就是細胞因數釋放綜合症（CRS）和神經毒性反應了。 嚴重情況下， 不管是大量釋放的細胞因數， 還是神經毒性造成的腦水腫， 都是很容易把患者帶向死亡的。
總的來說， 85%（45/53）的患者都出現了CRS， 26%（14/53）是較為嚴重的（3級以上）。 其中有一名患者在試驗開始第5天因為嚴重的CSR和多器官衰竭去世了。 其他人經過支持性治療， 症狀都得到了緩解。
另一方面， 共有42%（22/53）患者出現了神經毒性反應， 但是並沒有致命影響（5級）和腦水腫出現。
與上一項分析一致， 副作用的嚴重程度， 也和balabala的一大堆因素關係不大。 但是！研究者發現， 那些疾病負荷較輕的患者， 好像出現嚴重副作用的風險要低一些！
按患者特徵對CRS資料進行分析
那麼長期的療效呢？研究者們對患者進行了長期隨訪，中位隨訪期為29個月，最長的隨訪期達到了5年半（65個月）。這53位患者的中位無事件生存期為6.1個月，中位整體生存期達到了12.9個月！
更激動的還在後面呢，那些疾病負擔較輕的患者，無事件生存期和整體生存期都顯著更長，分別是10.6個月和20.1個月！
可見低疾病負擔患者生存期要更長，生存率也更高
研究者對各種因素進行了反復演算，發現要預測治療效果和毒副反應，短期得看CAR-T擴增數量的峰值；長期麼，居然還真的得看疾病負擔！
這個結果就很出人意料了，畢竟以前的一些研究結果都認為，療效與CAR-T細胞的存續關係最大[5,6]。但是MSKCC研究者卻發現，19-28zCAR-T細胞的存續並不是長期療效的必須。研究者認為，這與CD8為基礎的二代CAR-T更強的抗癌效應有關。如果能快速消除癌細胞，自然不需要它一直“站崗”，也能保證安全。
那為啥疾病負擔才是關鍵呢？研究者進行了下一步分析，發現具體來說，是CAR-T細胞峰值數量與疾病負擔的比值，才是影響長期療效的關鍵。這就很好理解了，十個打一個，肯定比一個打十個贏面大些。
容易贏的高比值，當然更容易出現在疾病負擔低的患者中啦，就算他們CAR-T細胞擴增不理想，但是他們分母小呀。這也能反過來解釋，為什麼他們不光療效好，副作用還小。
MSKCC的研究者們認為這項結果表明，19-28zCAR-T是用於治療成人復發性ALL十分可行的方法。本項研究的通訊作者Michel Sadelain教授說：“這項研究代表了MSKCC20多年的研究成果。”
第一作者Jae Park博士則表示：“我們的資料表明，當疾病負擔很小時，應該給予CAR-T治療，以達到最大的長期療效和最低的毒性。”[7]
他說，最終，我們將接受CAR-T作為一線治療，而不是歷經失敗最後的希望。
參考資料：
[1]http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709919
[2]Tavernier E, Boiron JM, Huguet F, et al.Outcome of treatment after first relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia initially treated by the LALA-94 trial.Leukemia 2007;21:1907-14.
[3]Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N,et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2017;376:836-47.
[4]Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E,et al. Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nat Med 2003;9:279-86.
[5]Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371:1507-17.
[6]Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al.CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients.J Clin Invest 2016;126:2123-38.
[7]https://www.mskcc.org/blog/longest-running-car-trial-shows-which-patients-benefit-most-have-fewest-side-effects
按患者特徵對CRS資料進行分析
那麼長期的療效呢？研究者們對患者進行了長期隨訪，中位隨訪期為29個月，最長的隨訪期達到了5年半（65個月）。這53位患者的中位無事件生存期為6.1個月，中位整體生存期達到了12.9個月！
更激動的還在後面呢，那些疾病負擔較輕的患者，無事件生存期和整體生存期都顯著更長，分別是10.6個月和20.1個月！
可見低疾病負擔患者生存期要更長，生存率也更高
研究者對各種因素進行了反復演算，發現要預測治療效果和毒副反應，短期得看CAR-T擴增數量的峰值；長期麼，居然還真的得看疾病負擔！
這個結果就很出人意料了，畢竟以前的一些研究結果都認為，療效與CAR-T細胞的存續關係最大[5,6]。但是MSKCC研究者卻發現，19-28zCAR-T細胞的存續並不是長期療效的必須。研究者認為，這與CD8為基礎的二代CAR-T更強的抗癌效應有關。如果能快速消除癌細胞，自然不需要它一直“站崗”，也能保證安全。
那為啥疾病負擔才是關鍵呢？研究者進行了下一步分析，發現具體來說，是CAR-T細胞峰值數量與疾病負擔的比值，才是影響長期療效的關鍵。這就很好理解了，十個打一個，肯定比一個打十個贏面大些。
容易贏的高比值，當然更容易出現在疾病負擔低的患者中啦，就算他們CAR-T細胞擴增不理想，但是他們分母小呀。這也能反過來解釋，為什麼他們不光療效好，副作用還小。
MSKCC的研究者們認為這項結果表明，19-28zCAR-T是用於治療成人復發性ALL十分可行的方法。本項研究的通訊作者Michel Sadelain教授說：“這項研究代表了MSKCC20多年的研究成果。”
第一作者Jae Park博士則表示：“我們的資料表明，當疾病負擔很小時，應該給予CAR-T治療，以達到最大的長期療效和最低的毒性。”[7]
他說，最終，我們將接受CAR-T作為一線治療，而不是歷經失敗最後的希望。
參考資料：
[1]http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709919
[2]Tavernier E, Boiron JM, Huguet F, et al.Outcome of treatment after first relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia initially treated by the LALA-94 trial.Leukemia 2007;21:1907-14.
[3]Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N,et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2017;376:836-47.
[4]Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E,et al. Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nat Med 2003;9:279-86.
[5]Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371:1507-17.
[6]Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al.CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients.J Clin Invest 2016;126:2123-38.
[7]https://www.mskcc.org/blog/longest-running-car-trial-shows-which-patients-benefit-most-have-fewest-side-effects