XBiotech攜第四代技術開發全球首個靶向NY

2018年4月16日/醫麥客 eMedClub/--作為藥物發展歷史上的里程碑，抗體藥物的發展已經歷經了四代進化：第一代為鼠源抗體；第二代為人鼠嵌合抗體和人源化抗體；第三代為全人源抗體，第四代為天然全人源抗體。

1986年首個獲批的治療性抗體藥物Muromonab-CD3(Orthoclone OKT3) ，也就是第一代抗體，由於是鼠源的，所以在人體易於產生異源免疫排斥反應，後來逐漸被人鼠嵌合單抗、人源化和全人源單抗所取代，市場不斷縮小，以至於生產商主動向美國FDA申請撤市，在2000年該單抗藥就在美國市場基本絕跡了。但其歷史地位不可小覷，該藥的獲批，標誌著單抗藥時代的開始。

而相比較而言，免疫原性大大降低，安全性相當高的全人源抗體必將會成為抗體藥物的主流。值得高興的是，隨著學術界和工業界的快速發展，目前，已經有一系列技術平臺來能夠獲得人源化程度更高的抗體藥物。

但今天小編要講的是天然全人源抗體，

也就是第四代抗體。其不僅基因序列100%是人的，而且其親和力和特異性也是經過人體的免疫耐受環境下選擇而成熟的。以人免疫耐受為指導進行表位選擇，理論上來說，對人體自身無免疫原性，抗體重鏈和輕鏈是天然原生配對組合。因此，在臨床應用上，將能夠最大限度的保證患者治療的安全性。目前，包括Xbiotech、Aridis、iRepertoire、AIMM、Humabs、Neurimmune以及中國的Trinomab的公司已經擁有了天然全人源抗體技術。

近日，總部位於美國的生物製藥公司XBiotech(NASDAQ:XBIT)宣佈，其已經獲得了瑞士生物技術公司CT Atlantic(CTA)的一項全球獨家許可。根據授權合約條款， XBiotech將使用其專有的True HumanTM(天然全人源單克隆抗體技術平臺) 製造技術，推動抗NY-ESO-1單克隆抗體12D7的開發。相應地， XBiotech已經開始了生產方面的準備工作，

以期能夠儘快實現12D7的臨床開發。

NY-ESO-1是一種常見於多種侵襲性腫瘤中的癌症相關蛋白，是全身最具免疫原性的抗原之一。它在包括乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、NSCLC、肝細胞癌以及卵巢癌在內的多種癌症中廣泛表達，表達範圍為20-80％，

因此，被認為是腫瘤免疫治療的理想靶抗原。

NY-ESO-1

腫瘤免疫治療的理想靶抗原

在此之前，醫麥客曾報導過：葛蘭素史克(GSK)與Adaptimmune Therapeutics達成合作，獲得了NY-ESO-1 SPEAR T細胞療法的獨家研發和推廣權。這家公司的獨特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細胞平臺能通過對T細胞的改造，靶向和摧毀包括實體瘤在內的多種惡性腫瘤。值得注意的是，該療法已經獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應症為軟組織肉瘤(包括包括滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等)。

Steven Rosenberg(圖片來源 moviespictures.org)

而美國癌症研究所的Steven Rosenberg教授六七年前就做過TCR-T技術針對晚期滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤的臨床研究，靶點就是NY-ESO-1。

2018年初，美國賓夕法尼亞大學宣佈，正在為首次使用 CRISPR 治療癌症的人類臨床試驗的開展做最後的準備，只要萬事俱備，項目就會全面啟動，臨床試驗主要針對多發性骨髓瘤、滑膜肉瘤與黏液樣脂肪肉瘤、黑色素瘤的患者。

為了增強治療效果，來自賓夕法尼亞大學的研究者們首先在患者體外使用基因編輯技術 CRISPR 編輯了 T 細胞中的幾個關鍵基因，使其成為無所畏懼的抗癌“戰士”，隨後在實驗室中培養增殖，最終注射回患者體內。其中被刪除的一段序列包括PD-1，另一項“破壞”工作是針對免疫細胞的 T 細胞受體，同時，研究者們也使用慢病毒載體向 T 細胞中插入一種 T 細胞受體－NY-ESO-1，增強其對腫瘤的識別能力。

首個以NY-ESO-1為靶點

天然全人源單克隆抗體

而作為一款靶向NY-ESO-1的抗體，CT Atlantic(CTA)公司在研的12D7是通過啟動細胞免疫或針對腫瘤的抗體定向免疫應答，提供了靶向晚期腫瘤的潛力。因此，12D7療法可以與其他釋放免疫系統以產生抗癌應答的療法組合。

對此，XBiotech公司總裁兼首席執行官John Simard評論說：“12D7抗體是從人類對抗癌症的免疫應答中分離出來的，因此它與我們的人源抗體研發管線完全符合。 12D7可作為一種具有最小副作用的潛在治療方法，並且能夠安全地與其他藥物(包括檢查點抑制劑)組合使用，以説明引導患者對其癌症的免疫反應。”

CTA董事會成員，國家癌症治療與研究中心(NCCCR)的醫學總監兼首席執行官AlexKnuth教授評論道：“我們很高興能夠有機會，借助于XBiotech的先進技術和專家指導，將NY-ESO-1特異性人源化抗體儘快轉化到臨床上去。

▪ 關於12D7抗體

來自Alexander Knuth和Steve Rosenberg博士實驗室的研究顯示，靶向NY-ESO-1的細胞免疫可以在癌症患者中被啟動。12D7抗體直接靶向NY-ESO-1抗原且有助於指導患者對攜帶NY-ESO-1的腫瘤的細胞免疫應答。且12D7是第一個靶向NY-ESO-1的天然全人源單克隆抗體。

最初，NY-ESO-1是由紐約康奈爾大學路德維希癌症研究所和威爾醫學院的研究人員發現的。有趣的是，NY-ESO-1是由性染色體X編碼的，並自由表達在多種癌症形式中。雖然科學家們對NY-ESO-1的功能尚未完全瞭解，但已有相關研究表明，NY-ESO-1可能參與癌細胞的分裂。因此，在廣泛的轉移性腫瘤中發現NY-ESO-1的表達，其中包括約33％的膀胱癌、食道癌、腸道癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌以及皮膚癌。

另外，對癌症患者常見的抗NY-ESO-1的天然抗體免疫，在健康個體中並不存在。天然抗體12D7被認為能夠啟動細胞免疫應答，是廣泛動員通過使用檢查點抑制劑來對抗癌症的一種疾病對抗機制。

▪ 關於True Human™治療性抗體

與前幾代抗體療法不同的是，XBiotech的True Human™(天然全人源單克隆抗體技術平臺)抗體衍生自未經修飾的，對某些疾病具有天然免疫力的個體。通過跨多個疾病領域的發現和臨床開發，XBiotech的True Human抗體有可能利用人體的天然免疫力來提高安全性，有效性和耐受性，從而對抗疾病。

▪ 關於XBiotech

XBiotech是一家完全整合的全球化生物科學公司，致力於開發以True Human™專有技術為基礎的治療性抗體的發現，開發和商業化。XBiotech目前正在推進一系列強大的抗體療法，重新定義腫瘤學，炎症性疾病和傳染病的醫護標準。此外，XBiotech公司還領導開發了創新的生物製造技術，旨在讓全球急需患者能夠更快、更經濟以及靈活的獲得這種新療法。

參考出處：

https://forextv.com/top-news/xbiotech-in-licenses-anti-ny-eso-1-antibody-targeting-advanced-cancer/

http://www.xbiotech.com/true-human/manufacturing-capability.php

http://ct-atlantic.com/

隨後在實驗室中培養增殖，最終注射回患者體內。其中被刪除的一段序列包括PD-1，另一項“破壞”工作是針對免疫細胞的 T 細胞受體，同時，研究者們也使用慢病毒載體向 T 細胞中插入一種 T 細胞受體－NY-ESO-1，增強其對腫瘤的識別能力。