3D列印（又稱“增材製造”）已成為推動新一輪技術創新和產業變革的重要力量。 生物醫療領域以其需求量大、個性化程度高、產品附加值高的特點， 成為3D列印技術的重要應用領域。 目前， 生物3D列印技術已經被應用於術前規劃、體外醫療器械、齒科、金屬植入物等領域， 未來將向可降解體內植入物和3D列印生物組織/器官等方向發展。
一、 生物3D列印內涵和發展現狀
1.生物3D列印內涵
生物3D列印是基於離散-堆積成形原理， 以活細胞、生物活性因數及生物材料的基本成形單元， 設計製造具有生物活性的人工器官、植入物或細胞三維結構的技術，
2.生物3D列印發展現狀
3D列印技術可滿足個性化、小批量、大規模的醫療需求， 已經廣泛應用在體外醫療器械製造領域， 現正向著個性化永久植入物、臨床修復治療和藥物研發試驗等領域擴展， 未來將致力於生物組織、器官的直接列印。 據Wohlers Associates統計顯示， 2015年3D列印技術在全球範圍內醫療/牙科領域的應用量為12.2%， 位列3D列印技術的第5大應用領域。
世界各國紛紛將生物3D列印技術作為未來戰略發展的重點方向， 抓緊佈局。 2011年， 美國國防先進研究項目局（DARPA）立項支援工程製造三維人體組織結構的體外平臺， 包括迴圈、內分泌、胃腸道、免疫、外皮、肌肉骨骼、神經、生殖、呼吸、泌尿系統10大生理系統， 並計畫將其用於體內。 2016年， 日本厚生勞動省下屬的中央社會保險醫療理事會， 用於輔助醫療和手術的3D列印器官模型的費用將屬於標準醫療保險支付範圍， 推動3D列印技術在醫療領域的應用。
我國高度重視生物3D列印技術與產業的發展。 《國家增材製造產業發展推動計畫（2015-2016年）》將醫療領域增材製造作為重要發展方向。
近年來， 我國生物3D列印成果不斷獲得突破。 2014年， 清華大學機械系孫偉教授領銜的生物製造團隊在世界上首次通過3D列印技術構建出子宮頸癌Hela細胞體外三維腫瘤模型， 成果發表當天獲得英國廣播公司（BBC）的直播視頻採訪。 清華大學化學系劉冬生教授與英國瓦特大學Will Shu教授合作， 首次實現了DNA材料的三維生物列印， 其合作成果共同發表于2015年自然雜誌《Nature》， 並作為學術亮點報導。 北京航空航太大學張德遠團隊在仿生製造領域，
二、 生物3D列印技術的應用現狀
3D列印技術可實現個性化、非均質的複雜生物結構成形製造， 可應用於體外醫學仿生模型、個性化植入器件、組織工程多孔支架以及細胞三維結構體的製造或構建過程， 並在個性化診斷與治療、定制式醫療器械、再生醫學治療以及病理/藥理研究、藥物開發和生物製藥等領域發揮重要作用。
1.應用層級分類
根據材料的生物學性能和是否植入體內， 清華大學生物製造中心將生物3D列印技術分為5個應用層次， 並被業內廣泛接受。
第1應用層級是無需考慮生物相容性的非體內植入物，用於3D列印成形個性化醫療器械和生理/病例模型，主要應用於術前規劃、假肢定制等領域。第2應用層級是具有良好生物相容性材料的永久植入物的製造，應用領域包括人造骨骼、非降解骨釘，人工外耳、牙齒等。第3應用層級是具有良好生物相容性和可降解性生物材料的組織工程支架的製造。組織工程支架不僅需要具有良好的生物相容性，能夠支持甚至促進種子細胞的增殖分化和功能表達，同時支架材料需要適當的降解速率，在新組織結構的生成後，支架降解為可被體內完全吸收或排除的物質，應用領域包括可降解的血管支架等。第4應用層級是細胞3D列印技術，用於構建體外生物結構體。將細胞、蛋白及其它具有生物活性的材料作為3D列印的基本單元，以離散堆積的方式，直接進行細胞列印來構建體外生物結構體、組織或器官模型。第5應用層級是體外生命系統工程。通過對幹細胞、微組織、微器官的研究，建立體外生命系統、微生理組織等。體外生命系統工程的研究不僅使生物製造學科拓展到複雜體外生命系統和生命機械的構建及製造，也是細胞3D列印、微納及微流控晶片技術、幹細胞技術和材料工程技術等諸大學科的進一步大交叉。
2.應用領域
目前，生物3D列印技術在前2個應用層級獲得了一定應用。在術前規劃領域，3D列印技術已經幫助眾多醫生進行了手術模擬，提升了手術效率和治療的成功率。廣州邁普再生醫學科技有限公司根據患者醫學影像，利用3D列印技術為醫生提供了患者的頭頸部腫瘤模型，通過術前規劃助力手術獲得成功。湖南華曙高科技術有限責任公司（以下簡稱“華曙高科”）與中南大學湘雅醫院、長沙市第三醫院合作，利用3D列印技術成功實施術前規劃、手術模擬等患者輔助臨床治療2000多例，手術時間可節約1/3以上，相關應用技術已處於國內領先水準。
在體外醫療器械領域，3D列印個性化手術導板的應用提高了治療成功率和手術精度，個性化矯形器械提升了矯正的效果。中南大學湘雅醫院借助華曙高科的3D列印髖關節模型和3D列印髖關節截骨導板，成功實施40多例髖關節置換術，擺脫了該類手術對醫生臨床經驗的高度依賴，治療成功率達到100%。北京易加三維科技有限公司（以下簡稱“易加三維”）採用數位化步態採集對患者足底數據進行動靜態採集，結合3D列印設備製作矯形鞋墊，起到了良好的矯形效果。
在齒科領域，3D列印義齒實現了精准種植，個性化矯正牙套提高了矯正的精度和牙套的美觀度。易加三維和北京三帝科技股份有限公司等利用鐳射選區熔化（SLM技術）生產的個性化義齒，提高了牙科植入物與患者牙床的貼合度。上海正雅齒科科技有限公司利用上海聯泰科技有限公司的SLA設備，為數萬患者提供高效率、高精度的3D列印隱形牙套定制服務。
在骨科領域，骨骼修復技術已趨於成熟，並在各大骨科醫院獲得普及。2015年7月，由北京大學第三醫院和北京愛康宜誠醫療器材有限公司聯合研製的3D列印人工髖關節植入體獲得國家食品藥品監督管理局（CFDA）批准，這是我國首個3D列印人體植入物。2016年7月，基於三維精准構建技術研發的脊柱椎間融合器正式獲得了CFDA批准，這也是我國首例獲得CFDA上市許可的金屬3D列印椎間融合器產品。西安鉑力特鐳射成形技術有限公司生產的鈦合金肱骨、肋骨、關節補片等體內植入物成功應用於臨床，術後患者恢復情況良好。
對於後3個層級的應用，是未來生物3D列印技術的發展方向和趨勢。清華大學機械系生物製造實驗室率先在國內開展相關研究工作，並取得了一系列進展：針對關節軟骨損傷治療，基於低溫沉積三維製造的骨軟骨一體化支架在山羊體內進行了6個月的動物實驗，修復效果良好；基於RP溶芯-塗覆工藝，實現了多層多分支血管支架的成形；可降解冠狀動脈支架的3D列印技術實現了血管支架的個性化定制，即將開展動物實驗；宮頸癌Hela細胞體外三維腫瘤模型的研究工作一經發表，便獲得了英國廣播公司等權威媒體的高度關注。此外，四噴頭生物3D列印設備和生物反應器等領域的研究工作也取得了進展。與此同時，商業化生物3D列印公司也推出了相關產品。2014年，美國Organovo公司宣佈通過生物3D列印的肝臟exVive3D進入上市前的臨床試驗，並計畫向醫藥公司出售3D列印肝臟。上普國際生物科技股份有限公司，從事生物三維列印創新性裝備、生物墨水和高級生物3D列印產品研發及在精准醫療、高端醫療器械、體外藥物篩選模型、個性化腫瘤治療和組織工程產品製造中的應用。捷諾飛生物科技股份有限公司3D列印肝單元組織製品Regen-3D-liver，已經被Merck等製藥公司用於藥物臨床前篩選。
三、我國生物3D列印發展瓶頸
1.標準體系不健全
標準體系的缺失嚴重制約生物3D列印技術的應用。雖然我國已提出3D列印領域的7項國家標準，但尚未建立起涵蓋設計、材料、工藝設備、產品性能、認證檢測等在內的完整的3D列印標準體系，在生物3D列印領域更是欠缺，未能架起技術和產業銜接、應用推廣的橋樑，減緩了產業發展進程。
2.醫療准入制度門檻過高
醫療領域的市場巨大，但准入門檻過高很大程度上制約了生物3D列印產業發展。目前，3D列印體內植入物的審批時間過長，獲得CFDA認證至少需要3～5年時間，錯失行業發展的機遇。以人工膝關節市場為例，每年大約15億元產值，5年的審批時間將使3D列印人工膝關節痛失75億的市場。
3.政策支撐力度不夠
目前，美國、日本已經將部分3D列印器械或植入物納入醫保報銷範圍，有力地推動了3D列印技術在醫療領域的應用。在國內，雖然湖南省已經率先將3D列印醫療手術模型相關內容納入湖南省醫療服務收費條目，並在湖南省重點醫院進行試點推廣，但由於國家相關部門沒有制定醫療3D列印技術應用的具體規定，醫院無法將3D列印醫療器械或體內植入物等列入醫保收費名錄。導致生物3D列印技術的應用推廣進程緩慢，個別病例必須應用3D列印相關產品時才由患者自行聯繫定制生產。此外，相關監管措施的缺失，也給行業發展帶來極大隱患。
四、生物3D列印發展趨勢
隨著生物3D列印的發展和學科的進一步交叉融合，有可能在體外生命系統工程領域（即生物製造的第5層次）產生顛覆性的突破。從技術發展趨勢來看，生物3D列印技術奠定了製造學從使用單一結構材料，到使用功能材料，生物材料和生命材料學科拓展延伸的科學基礎；幹細胞技術和生物/生命材料的發展提供了必要的基礎材料；細胞3D列印提供了核心製造手段；而微納技術、微流控晶片技術的集成可以製造高級仿生生物反應器，用於培養生命系統和生命機械裝置。
1.3D列印幹細胞和器官
基於細胞3D列印技術，利用胚胎幹細胞、誘導性多能幹細胞（iPS細胞）、新型生物墨水等細胞和生物活性材料，構建心臟、肝臟、胰腺、子宮、肺等大型功能性組織及器官，是目前研究的前沿和熱點。這項技術為生物製造複雜組織結構來類比病理微環境帶來了新的機會。未來有可能為再生醫學、腫瘤治療研究、新藥研發等領域帶來顛覆性的影響。
2.3D列印體外微生理系統
體外三維組織/器官編碼模型及體外微生理系統是一個新興的研究理念和方向，可更好地提高藥物測試的準確性並縮短藥物開發週期。該技術基於3D列印技術、微製造技術等，利用生物微流體技術在晶片上模擬器官的活動和生理學特性。微流體技術不同程度地實現了心臟、肝臟、肺等系統的體外類比。器官晶片和類人晶片從根本上改變藥物檢測的手段，並為新藥研發帶來顛覆性的變革，成為癌症、腫瘤等疾病研究新的手段和治療方法。例如，新加坡國立大學HanryYu教授課題組建立了多通道的三維微流體系統應用於人體藥物測試。該系統同時在一個晶片內類比肝、肺、腎和脂肪4種組織，研究發現該系統呈現出與單獨培養這些組織時不同的的特徵，並貼近於體內真實情況。可見，體外微生理系統可更真實地類比體內環境，在不遠的將來成為動物實驗的有效替代手段。
作者：陳鑫 李方正
工業和資訊化部賽迪智庫裝備工業研究所
第1應用層級是無需考慮生物相容性的非體內植入物，用於3D列印成形個性化醫療器械和生理/病例模型，主要應用於術前規劃、假肢定制等領域。第2應用層級是具有良好生物相容性材料的永久植入物的製造，應用領域包括人造骨骼、非降解骨釘，人工外耳、牙齒等。第3應用層級是具有良好生物相容性和可降解性生物材料的組織工程支架的製造。組織工程支架不僅需要具有良好的生物相容性，能夠支持甚至促進種子細胞的增殖分化和功能表達，同時支架材料需要適當的降解速率，在新組織結構的生成後，支架降解為可被體內完全吸收或排除的物質，應用領域包括可降解的血管支架等。第4應用層級是細胞3D列印技術，用於構建體外生物結構體。將細胞、蛋白及其它具有生物活性的材料作為3D列印的基本單元，以離散堆積的方式，直接進行細胞列印來構建體外生物結構體、組織或器官模型。第5應用層級是體外生命系統工程。通過對幹細胞、微組織、微器官的研究，建立體外生命系統、微生理組織等。體外生命系統工程的研究不僅使生物製造學科拓展到複雜體外生命系統和生命機械的構建及製造，也是細胞3D列印、微納及微流控晶片技術、幹細胞技術和材料工程技術等諸大學科的進一步大交叉。
2.應用領域
目前，生物3D列印技術在前2個應用層級獲得了一定應用。在術前規劃領域，3D列印技術已經幫助眾多醫生進行了手術模擬，提升了手術效率和治療的成功率。廣州邁普再生醫學科技有限公司根據患者醫學影像，利用3D列印技術為醫生提供了患者的頭頸部腫瘤模型，通過術前規劃助力手術獲得成功。湖南華曙高科技術有限責任公司（以下簡稱“華曙高科”）與中南大學湘雅醫院、長沙市第三醫院合作，利用3D列印技術成功實施術前規劃、手術模擬等患者輔助臨床治療2000多例，手術時間可節約1/3以上，相關應用技術已處於國內領先水準。
在體外醫療器械領域，3D列印個性化手術導板的應用提高了治療成功率和手術精度，個性化矯形器械提升了矯正的效果。中南大學湘雅醫院借助華曙高科的3D列印髖關節模型和3D列印髖關節截骨導板，成功實施40多例髖關節置換術，擺脫了該類手術對醫生臨床經驗的高度依賴，治療成功率達到100%。北京易加三維科技有限公司（以下簡稱“易加三維”）採用數位化步態採集對患者足底數據進行動靜態採集，結合3D列印設備製作矯形鞋墊，起到了良好的矯形效果。
在齒科領域，3D列印義齒實現了精准種植，個性化矯正牙套提高了矯正的精度和牙套的美觀度。易加三維和北京三帝科技股份有限公司等利用鐳射選區熔化（SLM技術）生產的個性化義齒，提高了牙科植入物與患者牙床的貼合度。上海正雅齒科科技有限公司利用上海聯泰科技有限公司的SLA設備，為數萬患者提供高效率、高精度的3D列印隱形牙套定制服務。
在骨科領域，骨骼修復技術已趨於成熟，並在各大骨科醫院獲得普及。2015年7月，由北京大學第三醫院和北京愛康宜誠醫療器材有限公司聯合研製的3D列印人工髖關節植入體獲得國家食品藥品監督管理局（CFDA）批准，這是我國首個3D列印人體植入物。2016年7月，基於三維精准構建技術研發的脊柱椎間融合器正式獲得了CFDA批准，這也是我國首例獲得CFDA上市許可的金屬3D列印椎間融合器產品。西安鉑力特鐳射成形技術有限公司生產的鈦合金肱骨、肋骨、關節補片等體內植入物成功應用於臨床，術後患者恢復情況良好。
對於後3個層級的應用，是未來生物3D列印技術的發展方向和趨勢。清華大學機械系生物製造實驗室率先在國內開展相關研究工作，並取得了一系列進展：針對關節軟骨損傷治療，基於低溫沉積三維製造的骨軟骨一體化支架在山羊體內進行了6個月的動物實驗，修復效果良好；基於RP溶芯-塗覆工藝，實現了多層多分支血管支架的成形；可降解冠狀動脈支架的3D列印技術實現了血管支架的個性化定制，即將開展動物實驗；宮頸癌Hela細胞體外三維腫瘤模型的研究工作一經發表，便獲得了英國廣播公司等權威媒體的高度關注。此外，四噴頭生物3D列印設備和生物反應器等領域的研究工作也取得了進展。與此同時，商業化生物3D列印公司也推出了相關產品。2014年，美國Organovo公司宣佈通過生物3D列印的肝臟exVive3D進入上市前的臨床試驗，並計畫向醫藥公司出售3D列印肝臟。上普國際生物科技股份有限公司，從事生物三維列印創新性裝備、生物墨水和高級生物3D列印產品研發及在精准醫療、高端醫療器械、體外藥物篩選模型、個性化腫瘤治療和組織工程產品製造中的應用。捷諾飛生物科技股份有限公司3D列印肝單元組織製品Regen-3D-liver，已經被Merck等製藥公司用於藥物臨床前篩選。
三、我國生物3D列印發展瓶頸
1.標準體系不健全
標準體系的缺失嚴重制約生物3D列印技術的應用。雖然我國已提出3D列印領域的7項國家標準，但尚未建立起涵蓋設計、材料、工藝設備、產品性能、認證檢測等在內的完整的3D列印標準體系，在生物3D列印領域更是欠缺，未能架起技術和產業銜接、應用推廣的橋樑，減緩了產業發展進程。
2.醫療准入制度門檻過高
醫療領域的市場巨大，但准入門檻過高很大程度上制約了生物3D列印產業發展。目前，3D列印體內植入物的審批時間過長，獲得CFDA認證至少需要3～5年時間，錯失行業發展的機遇。以人工膝關節市場為例，每年大約15億元產值，5年的審批時間將使3D列印人工膝關節痛失75億的市場。
3.政策支撐力度不夠
目前，美國、日本已經將部分3D列印器械或植入物納入醫保報銷範圍，有力地推動了3D列印技術在醫療領域的應用。在國內，雖然湖南省已經率先將3D列印醫療手術模型相關內容納入湖南省醫療服務收費條目，並在湖南省重點醫院進行試點推廣，但由於國家相關部門沒有制定醫療3D列印技術應用的具體規定，醫院無法將3D列印醫療器械或體內植入物等列入醫保收費名錄。導致生物3D列印技術的應用推廣進程緩慢，個別病例必須應用3D列印相關產品時才由患者自行聯繫定制生產。此外，相關監管措施的缺失，也給行業發展帶來極大隱患。
四、生物3D列印發展趨勢
隨著生物3D列印的發展和學科的進一步交叉融合，有可能在體外生命系統工程領域（即生物製造的第5層次）產生顛覆性的突破。從技術發展趨勢來看，生物3D列印技術奠定了製造學從使用單一結構材料，到使用功能材料，生物材料和生命材料學科拓展延伸的科學基礎；幹細胞技術和生物/生命材料的發展提供了必要的基礎材料；細胞3D列印提供了核心製造手段；而微納技術、微流控晶片技術的集成可以製造高級仿生生物反應器，用於培養生命系統和生命機械裝置。
1.3D列印幹細胞和器官
基於細胞3D列印技術，利用胚胎幹細胞、誘導性多能幹細胞（iPS細胞）、新型生物墨水等細胞和生物活性材料，構建心臟、肝臟、胰腺、子宮、肺等大型功能性組織及器官，是目前研究的前沿和熱點。這項技術為生物製造複雜組織結構來類比病理微環境帶來了新的機會。未來有可能為再生醫學、腫瘤治療研究、新藥研發等領域帶來顛覆性的影響。
2.3D列印體外微生理系統
體外三維組織/器官編碼模型及體外微生理系統是一個新興的研究理念和方向，可更好地提高藥物測試的準確性並縮短藥物開發週期。該技術基於3D列印技術、微製造技術等，利用生物微流體技術在晶片上模擬器官的活動和生理學特性。微流體技術不同程度地實現了心臟、肝臟、肺等系統的體外類比。器官晶片和類人晶片從根本上改變藥物檢測的手段，並為新藥研發帶來顛覆性的變革，成為癌症、腫瘤等疾病研究新的手段和治療方法。例如，新加坡國立大學HanryYu教授課題組建立了多通道的三維微流體系統應用於人體藥物測試。該系統同時在一個晶片內類比肝、肺、腎和脂肪4種組織，研究發現該系統呈現出與單獨培養這些組織時不同的的特徵，並貼近於體內真實情況。可見，體外微生理系統可更真實地類比體內環境，在不遠的將來成為動物實驗的有效替代手段。
作者：陳鑫 李方正
工業和資訊化部賽迪智庫裝備工業研究所