出品：科學大院（ID：kexuedayuan）
作者：陳善平、劉楠（中國科學院深圳先進技術研究院-MIT麥戈文聯合腦認知與腦疾病研究所）
監製：中國科學院電腦網路資訊中心中國科普博覽
編者按：相信不少人看過美國探索頻道製作的寫實電視節目《荒野求生》，
英國冒險家貝爾·格里爾斯每集都會在沙漠、沼澤、森林、峽谷等不適合人類生存的境地以模擬在極為惡劣的環境下如何脫險。
節目中，
貝爾在野外活捉幼蟲、蠍子等生吃，
又示範在荒漠中尋求生存的方法。
然而， 生活中困難的環境是否真的有這樣的魔力， 可以讓遭遇它的人在逆境中前行呢？
寫實電視節目《荒野求生》
各種來源的壓力與應激是物種在其進化過程中所必須面對的，
也是我們人類在日常工作生活中不可回避的。
人們都希望遠離壓力， 遠離各種不願意接受的現實， 但是， 想要生存或者有所進步， 就必須勇敢面對一些“逆境”，
“迎寒獨自開”是梅花的堅韌品質， 而用來衡量一個人面對逆境時處理問題能力高低的特質， 人們稱其為逆境商（Adversity Quotient）， 它也是一個人成功的內在保證。
在面對“逆境”的過程中， 大腦的積極“心態”不僅可以幫助人們順利擺脫“逆境”， 而且還可以在很大程度上增強大腦的學習能力。
那麼， 在我們複雜的大腦神經網路中， 到底隱藏著怎樣的秘密， 使得我們可以從容地面對“逆境”， 增強我們適應環境和學習記憶的能力呢？
情緒的好壞是決定生存的關鍵？
美國心理學家保羅·艾克曼（Paul Ekman）於1972年提出人類的六大基本情感假說， 包括恐懼、喜悅、悲傷、厭惡、憤怒、驚訝， 按其性質又可分為積極的正性情緒和消極的負性情緒。
人的情緒變化對認知行為會有什麼影響呢？
澳大利亞的研究人員在實驗中通過讓受試者觀看電影和回憶高興或悲傷的往事使其產生積極或消極的情緒， 隨後他們要求實驗對象判斷流言的真實性。
結果顯示， 與那些心情愉快的人相比， 情緒低落的人不易衝動， 也不容易輕信流言。
我們已經知道， 在正常情況下， 大腦的獎勵中心會受天然獎勵性刺激和積極預期的影響。 這樣說來， 積極情緒和期望都會啟動大腦中的獎勵回路， 可以激勵人們對未來目標產生積極預測從而提升自我的行動力。
另外積極情緒還能激發個體的創造力、適應能力和自信心等， 從而使個體即使在逆境中也保證了前行的動力；相反， 悲觀情緒使我們對未來目標產生負面預測， 降低自我的行動力， 容易沮喪甚至放棄。
然而， 人們對其相關的神經環路和作用機制卻不清楚， 以上兩項針對人類的研究成果由於研究物件的特殊性， 也不可能精細到環路或細胞水準。
好消息是， 來自華中科大同濟醫學院王建枝課題組、中科院深圳先進技術研究院王立平課題組和中科院物理與數學研究所徐富強課題組合作， 在研究中發現了一條全新的情緒影響空間學習記憶的神經通路， 並認識到該通路可以借由正性或負性情緒相應地雙向調節動物空間學習能力。
那麼， 啟動或抑制這條通路會導致什麼樣的後果？其作用的具體細胞和分子機制是什麼？是否可以幫助我們研發新一代針對工作記憶衰退疾病如阿爾茲海默症的診斷技術和治療方法？這些都需要我們深入瞭解。
海馬體與記憶VS杏仁核與情緒
在瞭解以上問題之前， 我們要先清楚海馬體與記憶的關係， 以及杏仁核與情緒的關係。
海馬體與記憶
海馬體（Hippocampus）是大腦邊緣系統的重要組成部分，由於形狀和海馬相似而得名，主要負責學習和記憶。
紅色為海馬部位
海馬體的功能是負責個體當前正在進行的工作記憶（例如你正在記憶新的單詞），有點像是電腦的記憶體，將數小時或數天的短時記憶暫時留存，以便快速存取。
日常生活中的短期記憶都儲存在海馬體中，如果一個記憶片段，比如一個單詞或者一件事在短時間內被重複執行的話，海馬體就會將其轉存入大腦皮層，成為長期記憶。
海馬體受損後就會造成記憶受損，比如阿爾茲海默症，俗稱老年癡呆。
在過去數十年，科學家們在空間記憶和導航的研究中，廣泛地將海馬體作為一個主要腦區來研究。
在針對齧齒類動物海馬體的研究中，科學家們發現只有當動物到達一個特定位置時，其海馬體中的某類神經元才會活躍，表現為高頻放電，這類細胞被定義為位置細胞（place cell）。動物通過各種感官從環境中獲取外界的特徵資訊，而位置細胞則能夠與海馬體中的其它細胞合作，將那些輸入的特徵資訊與過往記錄到的不同位置的特徵資訊加以比對。一旦資訊能夠匹配上，與那個位置相對應的特定位置細胞就會變得活躍。
通過這種方法，我們的大腦能夠將特定的特徵資訊與特定的空間位置聯繫起來，形成空間位置記憶。
杏仁核與情緒
杏仁核（Amygdala）附著在海馬體的末端，呈杏仁狀，是邊緣系統的另一個重要腦區。
杏仁核是產生情緒，識別情緒和調節情緒的大腦中樞，也是控制情緒學習和記憶的主要腦區，具有情緒意義的刺激會引起杏仁核電活動的強烈反應，並形成長期的痕跡儲存於腦中。
因此，觸動人情緒反應強烈的事件會給人留下長期的記憶，甚至終身。
當杏仁核功能正常時，老鼠天生就怕貓，又例如一聽到有人說狼來了，其餘的人就會逃跑或者拿起武器去戰鬥，而如果杏仁核被損傷，個體就會出現恐懼喪失甚至情感淡漠。
近年來，杏仁核各亞區及其神經元亞型與負性情緒包括焦慮、抑鬱和恐懼等的調製關係的相關研究已比較深入。
“逆境求生”的小鼠
人類和動物的情緒狀態如何影響認知行為，是一個廣受熱議的公開話題。
目前，大部分實驗室運用抑鬱、焦慮等動物模型來研究負性情緒對認知行為的影響，例如通過實驗操作使動物產生抑鬱症狀，然後檢測到其記憶能力受損。
但是，仍然缺少壓力狀態下的樂觀動物模型來研究積極的正性情緒如何改變認知行為。
前面我們提到的王建枝團隊在研究中首次建立了壓力狀態下仍抱有希望情緒的動物模型（learned hopefulness，LHF）。
研究人員採用足底電擊的方式給予小鼠惡性刺激。小鼠在一個絕緣平臺會被安置在電擊場景內，通過反復引導和訓練，能主動尋找並攀爬至平臺之上，成功終止（躲避）足底電擊。
相反地，如若移除了平臺，反復的不可逃避的足底電擊會顯著導致小鼠絕望的情緒反應，以此建立絕望情緒動物模型（learned helplessness，LHL）。
而對照組動物放入同樣場景，但不給任何電刺激。
實驗人員使用了兩種行為學範式——莫里斯水迷宮和巴恩斯迷宮來檢測以上三組動物的空間學習能力差異。
該團隊意外地發現：相較於對照組，“希望”小鼠能更快地找到逃生場所，這個過程足足縮短了約三分之二時長，而“絕望”小鼠則相反，成功找到避難所的延遲時間幾乎加倍。
這些資料顯示：“希望”情緒可以有效促進小鼠的空間學習以及記憶能力，而“絕望”情緒明顯損傷小鼠的空間學習及記憶能力。
“通路”的發現與調控
在以上基礎上，研究團隊又對“希望”和“絕望”情緒模型動物進行活體情況下的全腦掃描。結果發現，“希望”組動物腦記憶體在時間依賴性的杏仁核至海馬區啟動，而“絕望”組僅有杏仁核區啟動。這說明，生物體內可能存在著杏仁核至海馬的神經環路參與情緒對空間認知功能的調控。
緊接著，來自中科院深圳先進技術研究院王立平團隊和武漢物數所徐富強團隊針對動物大腦內部的神經環路工作機制展開研究，從結構和功能上解析出這條神經環路。
首先，他們運用獨特的嗜神經病毒環路示蹤技術證實了結構上存在著從大腦中負責情緒的杏仁核亞核團到負責記憶的海馬區亞核團的單突觸聯繫；
具體地，逆向示蹤研究顯示更多的纖維聯繫主要是從基底外側杏仁核後部（BLP）的錐體神經元發出投射到腹側海馬CA1區（vCA1）。
接著，與王建枝團隊一起，利用中科院深圳先進技術研究院王立平研究團隊的開放的光遺傳技術研發平臺，結合光遺傳技術和多通道同步光刺激與電記錄技術，研究人員向BLP的興奮性神經元內注入了一個光依賴的發動機——光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin2, ChR2）。
當用藍光照射這些細胞時，它們被啟動，將神經電衝動向下傳遞並在突觸連接處釋放出興奮性的神經遞質——谷氨酸，後者與下游vCA1神經元上的相關受體結合而使細胞興奮，表現為電極記錄到的神經元放電率上升。
這樣，通過這兩種技術，我們從結構和功能上發現了一條從BLP到vCA1的興奮性神經傳導通路。
接下來，研究團隊迫切想要知道的是BLP-vCA1谷氨酸能興奮性神經環路的雙向改變與“希望/絕望情緒”反向調控空間認知功能的因果關係。
於是，利用光遺傳技術選擇性抑制“希望”小鼠BLP-vCA1通路，“希望”情緒的正性促進作用被“掐滅”。
而對應地，啟動該通路讓動物“重拾信心”，修復了“絕望”小鼠空間學習能力缺陷，也就是說BLP-vCA1興奮性神經環路介導了“希望”和“絕望”對空間認知功能的雙向調控作用。
有趣的是，不進行訓練的正常組小鼠，僅僅是光遺傳刺激反復啟動這條通路就能提高其空間學習能力，似乎該通路的啟動就是為動物點燃了“希望”的火花，模擬出“希望”情緒對空間學習的正向促進作用。
研究組還發現，接受“希望”訓練的小鼠的腹側海馬神經元變得更加複雜。
如果將神經元比作一棵大樹，神經突就是大樹的樹枝，而樹突棘則是樹枝上的葉片，“希望”小鼠vCA1神經元的神經突分枝數量、樹突棘的生成和成熟度顯著高於對照組，這些大樹遠比其他兩組茂盛，而“絕望大樹”反而有些枯萎，葉片凋零。
同時，分子生物學檢測結果發現“希望”小鼠vCA1神經元突觸後膜上AMPA受體數目明顯增多，而後者作為一種離子型谷氨酸受體，介導中樞神經系統快速興奮性突觸傳遞，其在突觸後膜的動態表達與長時程增強、長時程抑制的誘發和維持有關，參與調節學習記憶活動。
一般認為長時程增強（記憶產生的基礎）伴隨AMPA受體上膜，數量增加，而在絕望組動物中，這些指標是下降的。
也就是說，“希望”和“絕望”訓練過程中產生的正性或負性情緒確實改變了腹側海馬的神經網路的複雜性，大腦的網路連接是複雜又動態變化的。
這項研究發現了一條從基底外側杏仁核到腹側海馬CA1區的興奮性神經通路，通過調控該通路的突觸可塑性和海馬中突觸後膜的AMPA受體數量，這條通路可以雙向調控“希望”和“絕望”情緒關聯的空間記憶能力。
所以充滿希望，積極的生活，絕處也可以逢生哦~
由於老年癡呆症患者也廣泛表現出杏仁核和海馬的損傷，並且臨床表現為空間學習能力和海馬依賴的短時記憶缺陷，因此，這項研究成果可能為該疾病的深部腦刺激療法指明新的干預方向。
審稿：王立平（中國科學院深圳先進技術研究院-MIT麥戈文聯合腦認知與腦疾病研究所）
本研究成果受國家自然基金項目（項目編號：81425010（王建枝），81171195（王立平））等資助
（文章首發於科學大院，中科院深圳先進院供稿）
以及杏仁核與情緒的關係。海馬體與記憶
海馬體（Hippocampus）是大腦邊緣系統的重要組成部分，由於形狀和海馬相似而得名，主要負責學習和記憶。
紅色為海馬部位
海馬體的功能是負責個體當前正在進行的工作記憶（例如你正在記憶新的單詞），有點像是電腦的記憶體，將數小時或數天的短時記憶暫時留存，以便快速存取。
日常生活中的短期記憶都儲存在海馬體中，如果一個記憶片段，比如一個單詞或者一件事在短時間內被重複執行的話，海馬體就會將其轉存入大腦皮層，成為長期記憶。
海馬體受損後就會造成記憶受損，比如阿爾茲海默症，俗稱老年癡呆。
在過去數十年，科學家們在空間記憶和導航的研究中，廣泛地將海馬體作為一個主要腦區來研究。
在針對齧齒類動物海馬體的研究中，科學家們發現只有當動物到達一個特定位置時，其海馬體中的某類神經元才會活躍，表現為高頻放電，這類細胞被定義為位置細胞（place cell）。動物通過各種感官從環境中獲取外界的特徵資訊，而位置細胞則能夠與海馬體中的其它細胞合作，將那些輸入的特徵資訊與過往記錄到的不同位置的特徵資訊加以比對。一旦資訊能夠匹配上，與那個位置相對應的特定位置細胞就會變得活躍。
通過這種方法，我們的大腦能夠將特定的特徵資訊與特定的空間位置聯繫起來，形成空間位置記憶。
杏仁核與情緒
杏仁核（Amygdala）附著在海馬體的末端，呈杏仁狀，是邊緣系統的另一個重要腦區。
杏仁核是產生情緒，識別情緒和調節情緒的大腦中樞，也是控制情緒學習和記憶的主要腦區，具有情緒意義的刺激會引起杏仁核電活動的強烈反應，並形成長期的痕跡儲存於腦中。
因此，觸動人情緒反應強烈的事件會給人留下長期的記憶，甚至終身。
當杏仁核功能正常時，老鼠天生就怕貓，又例如一聽到有人說狼來了，其餘的人就會逃跑或者拿起武器去戰鬥，而如果杏仁核被損傷，個體就會出現恐懼喪失甚至情感淡漠。
近年來，杏仁核各亞區及其神經元亞型與負性情緒包括焦慮、抑鬱和恐懼等的調製關係的相關研究已比較深入。
“逆境求生”的小鼠
人類和動物的情緒狀態如何影響認知行為，是一個廣受熱議的公開話題。
目前，大部分實驗室運用抑鬱、焦慮等動物模型來研究負性情緒對認知行為的影響，例如通過實驗操作使動物產生抑鬱症狀，然後檢測到其記憶能力受損。
但是，仍然缺少壓力狀態下的樂觀動物模型來研究積極的正性情緒如何改變認知行為。
前面我們提到的王建枝團隊在研究中首次建立了壓力狀態下仍抱有希望情緒的動物模型（learned hopefulness，LHF）。
研究人員採用足底電擊的方式給予小鼠惡性刺激。小鼠在一個絕緣平臺會被安置在電擊場景內，通過反復引導和訓練，能主動尋找並攀爬至平臺之上，成功終止（躲避）足底電擊。
相反地，如若移除了平臺，反復的不可逃避的足底電擊會顯著導致小鼠絕望的情緒反應，以此建立絕望情緒動物模型（learned helplessness，LHL）。
而對照組動物放入同樣場景，但不給任何電刺激。
實驗人員使用了兩種行為學範式——莫里斯水迷宮和巴恩斯迷宮來檢測以上三組動物的空間學習能力差異。
該團隊意外地發現：相較於對照組，“希望”小鼠能更快地找到逃生場所，這個過程足足縮短了約三分之二時長，而“絕望”小鼠則相反，成功找到避難所的延遲時間幾乎加倍。
這些資料顯示：“希望”情緒可以有效促進小鼠的空間學習以及記憶能力，而“絕望”情緒明顯損傷小鼠的空間學習及記憶能力。
“通路”的發現與調控
在以上基礎上，研究團隊又對“希望”和“絕望”情緒模型動物進行活體情況下的全腦掃描。結果發現，“希望”組動物腦記憶體在時間依賴性的杏仁核至海馬區啟動，而“絕望”組僅有杏仁核區啟動。這說明，生物體內可能存在著杏仁核至海馬的神經環路參與情緒對空間認知功能的調控。
緊接著，來自中科院深圳先進技術研究院王立平團隊和武漢物數所徐富強團隊針對動物大腦內部的神經環路工作機制展開研究，從結構和功能上解析出這條神經環路。
首先，他們運用獨特的嗜神經病毒環路示蹤技術證實了結構上存在著從大腦中負責情緒的杏仁核亞核團到負責記憶的海馬區亞核團的單突觸聯繫；
具體地，逆向示蹤研究顯示更多的纖維聯繫主要是從基底外側杏仁核後部（BLP）的錐體神經元發出投射到腹側海馬CA1區（vCA1）。
接著，與王建枝團隊一起，利用中科院深圳先進技術研究院王立平研究團隊的開放的光遺傳技術研發平臺，結合光遺傳技術和多通道同步光刺激與電記錄技術，研究人員向BLP的興奮性神經元內注入了一個光依賴的發動機——光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin2, ChR2）。
當用藍光照射這些細胞時，它們被啟動，將神經電衝動向下傳遞並在突觸連接處釋放出興奮性的神經遞質——谷氨酸，後者與下游vCA1神經元上的相關受體結合而使細胞興奮，表現為電極記錄到的神經元放電率上升。
這樣，通過這兩種技術，我們從結構和功能上發現了一條從BLP到vCA1的興奮性神經傳導通路。
接下來，研究團隊迫切想要知道的是BLP-vCA1谷氨酸能興奮性神經環路的雙向改變與“希望/絕望情緒”反向調控空間認知功能的因果關係。
於是，利用光遺傳技術選擇性抑制“希望”小鼠BLP-vCA1通路，“希望”情緒的正性促進作用被“掐滅”。
而對應地，啟動該通路讓動物“重拾信心”，修復了“絕望”小鼠空間學習能力缺陷，也就是說BLP-vCA1興奮性神經環路介導了“希望”和“絕望”對空間認知功能的雙向調控作用。
有趣的是，不進行訓練的正常組小鼠，僅僅是光遺傳刺激反復啟動這條通路就能提高其空間學習能力，似乎該通路的啟動就是為動物點燃了“希望”的火花，模擬出“希望”情緒對空間學習的正向促進作用。
研究組還發現，接受“希望”訓練的小鼠的腹側海馬神經元變得更加複雜。
如果將神經元比作一棵大樹，神經突就是大樹的樹枝，而樹突棘則是樹枝上的葉片，“希望”小鼠vCA1神經元的神經突分枝數量、樹突棘的生成和成熟度顯著高於對照組，這些大樹遠比其他兩組茂盛，而“絕望大樹”反而有些枯萎，葉片凋零。
同時，分子生物學檢測結果發現“希望”小鼠vCA1神經元突觸後膜上AMPA受體數目明顯增多，而後者作為一種離子型谷氨酸受體，介導中樞神經系統快速興奮性突觸傳遞，其在突觸後膜的動態表達與長時程增強、長時程抑制的誘發和維持有關，參與調節學習記憶活動。
一般認為長時程增強（記憶產生的基礎）伴隨AMPA受體上膜，數量增加，而在絕望組動物中，這些指標是下降的。
也就是說，“希望”和“絕望”訓練過程中產生的正性或負性情緒確實改變了腹側海馬的神經網路的複雜性，大腦的網路連接是複雜又動態變化的。
這項研究發現了一條從基底外側杏仁核到腹側海馬CA1區的興奮性神經通路，通過調控該通路的突觸可塑性和海馬中突觸後膜的AMPA受體數量，這條通路可以雙向調控“希望”和“絕望”情緒關聯的空間記憶能力。
所以充滿希望，積極的生活，絕處也可以逢生哦~
由於老年癡呆症患者也廣泛表現出杏仁核和海馬的損傷，並且臨床表現為空間學習能力和海馬依賴的短時記憶缺陷，因此，這項研究成果可能為該疾病的深部腦刺激療法指明新的干預方向。
審稿：王立平（中國科學院深圳先進技術研究院-MIT麥戈文聯合腦認知與腦疾病研究所）
本研究成果受國家自然基金項目（項目編號：81425010（王建枝），81171195（王立平））等資助
（文章首發於科學大院，中科院深圳先進院供稿）