今年距離人類首次用文字記載肉毒素已經快200年了。 肉毒素是如何從變質香腸的代名詞成為了現代女性（部分男性）保持面部年輕不可言說的秘密？美國陸軍化學部隊開發出來的尖端武器是怎樣成為大S《美容大王》裡的“神針”？當年900萬美元賣掉的小藥是如何被美國人玩成了年銷售29億美元的大生意？我們要從有史以來肉毒素被第一次文字記載開始：
被詩人發現的“香腸毒素”
1820年， 德國一個小鎮的醫生Justinus Kerner對肉毒素中毒症狀做了詳細的描述。 根據毒素來源， 他把這種它叫做“香腸毒素”。 非常令人敬佩的是， 他通過在動物和他自己身上做實驗， 他發現這種毒素能夠在不影響感官和精神功能的情況下， 阻斷軀幹和自主運動功能。 他發現這種毒素在厭氧條件下生成， 而且如果大量攝入是可以很快致命的。
於是他預言：這種毒素雖然致命， 但一定會被人類用來作為治療疾病的藥物。 因此， 這個德國人眼中的浪漫詩集作者， 因為這句話， 被歷史認為是現代肉毒素治療的先驅者。
75年後， 也就是1895年， 比利時有一個34人出席的葬禮， 所有人都吃了一種沒有充分醃制的火腿， 結果統統被撂倒了：都出現了類似肉毒中毒的麻痹症狀。
細菌學教授Émile van Ermengem從剩餘的火腿上分離並培養出了肉毒桿菌， 而且描述了這種細菌所產生毒素的性狀。
很快， 歷史進入了把歐洲打得一塌糊塗的第一次世界大戰， 美國也是參戰國。 當時美國食品企業因為戰爭和工業發展大量生產肉類罐頭，
純化、化學武器和作用機理
時間進入到1928年，
第二次世界大戰期間， 美國陸軍化學部隊（U.S. Army Chemical Corps）開始在馬里蘭州研究肉毒素的武器化。 肉毒素由“飲食殺手”走向戰場。
在化學部隊的Carl Lamanna 和 James Duff發現了將肉毒素濃縮並結晶的技術。而Edward J. Schantz利用這一技術製作了可供臨床使用的肉毒素製劑。但是大多數製劑被提供給科研機構和高校的實驗室。
1949年，英國劍橋大學的Arnold Burgen博士團隊發現了肉毒素作用機理：
肌肉運動離不開神經末梢釋放乙醯膽鹼
而肉毒素阻斷神經末梢乙醯膽鹼的釋放，從而導致運動神經與自主神經癱瘓，麻痹膽鹼能支配區肌肉和骨骼肌。
肉毒素是如何被用於人類治療的
肉毒素最開始並不是應用在面部以及腿部，而是眼部。當時專注治療斜視（“鬥雞眼”）的眼科醫生已經可以利用肌動電流圖（electromyogram）來找到具體是哪一塊肌肉導致了斜視。因為傳統治療斜視的眼科手術風險高而且需要多次重複，眼科醫生們一直在嘗試運用注射的方式進行治療，他們先後嘗試了：各種麻醉劑、酒精、各種酶、各種拮抗劑，最後還用上了蛇毒，但效果都不理想。
▲利用EMG指導的眼科注射，注意醫生手中特製的注射器和患者額頭上的電極
最後，受到約翰霍普金斯大學Daniel Drachman用肉毒素給雞注射的實驗結果啟發， Alan B Scott博士和他的同事將A型肉毒素注射到猴子身上，取得了驚人的效果：只需要幾皮克（10 -12克）的肉毒素就能夠不擴散地麻痹目標肌肉，而且持續時間長，沒有其他副作用。
隨後Scott團隊用全力投入A型肉毒素製劑的研發，他們解決了把肉毒素做成可以藥用的製劑需要解決的一系列技術問題：凍幹、白蛋白緩衝溶液的配製、消毒、確認效價和安全性，現在肉毒素的製備工藝雖然有很大的改進，但也基本是這個流程。
Scott博士在1977年為一位斜視病人進行了第一例肉毒素注射，從而被認定為在人體進行肉毒素治療的第一人。隨後Scott博士培訓了上百位眼科醫生利用肌動電流圖進行注射治療，他把他發明的A型肉毒素稱之為Oculinum（意思是“眼睛定位器”）。
▲各種斜視類型
在1978年，Scott註冊了和藥物同名的Oculinum公司來生產和銷售這個藥物。1982年，Scott博士和小部分醫生已經開始開始用A型肉毒素對這些疾病進行小範圍治療。此後，他還進行了第一例斜頸的治療。
但當時，還有很多醫生難以接受肉毒素分子的穩定性和特異性，他們不相信把食用後會致命的毒素注射到特定的肌肉會是安全的。
新的理念和工具總是需要時間才能被大多數人接受，這一點在人類歷史反復出現，不管被接受是藥物、相對論還是純電動汽車。
肉毒素是毒還是藥很大程度上是由劑量決定的。在治療時一般都只需要非常小的劑量，因而大多數醫學專家都認為是安全的。肉毒素是人類已知最強的毒素，但很快人類會發現這也是最有藥用價值的毒素。
漸漸地，在一些特殊病人群裡流傳開了“A型肉毒素能夠治療不治之症”的傳聞。之前無法治療的運動功能障礙，比如導致功能性失明的眼瞼痙攣在美國各地都慢慢開始出現成功治癒的例子。而斜頸病人也發現，儘管震顫無法解決，他們的疼痛能夠被肉毒素注射極大地緩解，運動能力也得到了加強。
病人的需求和呼聲推動了更多的神經科醫生、整形科醫生或康復科醫生開始了小心翼翼的嘗試。他們慢慢嘗試用肉毒素治療中風後肌肉痙攣、肌張力失常、和斜頸相關的肌肉攣縮，對待肉毒素的眼光也開始從不信任變得比較理性。
1989年，FDA正式批准在美國市場用Oculinum治療斜視和眼瞼痙攣。
兩年後，1991年，美國Allergan(艾爾建)公司以約900萬美元收購Oculinum公司，並將其重新命名為Botox（保妥適）銷售。
在當時，艾爾建還是一個眼科產品公司，主打產品是隱形眼鏡清潔劑和處方眼藥水，每年銷售額只有區區500萬美元。艾爾建一開始也只把Botox當作一個很小的特定人群能夠使用的藥物。但實際上，1991年底，艾爾建就從Botox這一個藥的銷售上獲得了1300萬美元的收入。這也間接說明，大量醫生們用Botox可不僅僅是在FDA批准的項目上。
保妥適是如何成為除皺神藥的？
其實在二十世紀70年，最先把肉毒素注射到人體上的眼科醫生Alan B. Scott博士就發現，他用肉毒素治療斜視病人之後，有些病人會跟他開玩笑說“醫生，我又來你這裡打‘除皺針’咯。”Scott博士2012年接受電視採訪時說，當時他聽到這種話會一笑了之，但並沒有把病人說的當一回事，也沒有認真去探究這個問題。
然而，美好的事物總會被有心人發現，加拿大夫婦Jean和Alastair Carruthers就發掘了肉毒素。夫妻倆老婆是眼科醫生，老公是皮膚科醫生（這樣的團隊想不發現啥都難啊～）。1987年，在一次注射肉毒素治療眼瞼痙攣後，老婆Jean發現患者眉間的皺紋也消失了，於是回家把這個發現告訴了老公Alastair。說者無心，聽著有意，皺紋從來都是皮膚科醫生難以對付的問題。在一系列研究和臨床觀察之後，Carruthers夫婦于1990年在醫學期刊發表了用A型肉毒素治療眉間紋（川字紋）的研究。
Carruthers夫婦的發現讓肉毒素除皺和在美容方面的應用潛力開始進入了更多醫生與艾爾建公司的視野。
1998年，David E.I. Pyott成為艾爾建公司主席和CEO。
Pyott以超乎常人的眼光和激情，推動艾爾建開展了一系列研究項目來發掘Botox消除皺紋的潛力。在艾爾建公司正式的臨床研究中，肉毒素短時間內消除動力性皺紋的原理被揭示和證實。
2002年FDA批准了Botox治療眉間皺紋。這是FDA史無前例地批准一種純粹用於美容目的藥物上市銷售。
在2001年，也就是Botox被正式批准用於治療皺紋的前一年，Botox銷售額只有區區310萬美元。但在2013年，艾爾建公司Botox一個藥物的銷售收入就接近20億美元。
現在Botox可以治療的面部皺紋除了眉間紋，包括但不限於：
抬頭紋
魚尾紋
而我們亞洲人民最喜歡的則是用它來縮小咬肌，把土氣的盤子臉變成精緻的瓜子臉
美國人有多愛肉毒素？
在這十年多一點的時間裡，美國接受A型肉毒素注射的人數幾乎是爆發式增長。從2000年到2015年，肉毒素除皺治療例數增加了759%，而這一增長趨勢遠遠沒有放緩或停止的趨勢。
根據美國整形外科醫師協會的資料，美國每年有超過630萬例注射治療。全球面部醫療美容市場在2018年將達到47億美元，而肉毒素產品一項估計將達到29億美元，要記得，當年艾爾建收購它只花了不到900萬美元。
而且肉毒素變成了美國社會一種文化現象，肉毒素出現在雞尾酒會，出現在辛普森動畫，甚至出現在賀年卡上。
2008年，欲望都市里的Samantha說出了至今流行在英文社交網路的一句話：“比起婚姻，我更相信BOTOX，因為它每次都會有效。”
而且美國女性注射肉毒素出現年輕化的趨勢，因為有研究發現（當然也有醫藥行業的鼓吹），20歲後期到30歲左右注射肉毒素對魚尾紋等皺紋出現有一定預防作用。美國ABC電視臺的一期節目曾顯示，現在美國肉毒素除皺市場20-29歲人群已經占了10%的治療量。
你以為只有女性打肉毒素？錯，男性用肉毒素的市場也是蓬勃發展。一開始只是在演藝圈的男明星，後來開始蔓延到華爾街的金融精英，彭博電視臺還做過一期電視節目報導這種“午餐時間美容針”的流行程度。
最近的報導是，因為矽谷的科技公司喜歡雇傭年輕員工，很多中年IT男和互聯網公司高管也加入了定期注射肉毒素的行列。
▲廣告語：“打完Botox，哥感覺自己帥呆了！”
美國和其他西方國家的男女精英被肉毒素高性價比、高安全性、低時間成本的除皺、抗衰老效果所打動。醫生和製藥公司都非常滿意肉毒素的美容能力、治療的高附加值，以及不斷擴大的適應症。2017年1月，肉毒素甚至登上了《時代週刊》的封面：
是不是每個人對現在肉毒素市場的發展非常開心呢？或許這不包括A型肉毒素的發明者Scott博士
他在2012年接受美國CBS電視採訪時說：“我是個很好的醫生，不賴的實驗室科學家，但不是一個好商人，畢竟這盤每年超過百億人民幣的生意，當初不到900萬就賣了。（"I was a pretty good doctor and not a bad lab worker, but I was not a great businessperson!" ）”
作者：
咖啡酸—醫藥行業從業者，醫學專業學士，化學專業碩士
知乎專欄：“咖啡酸是一種酸“
參考文獻：
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Botulinum_toxin
[2] http://time.com/magazine/us/4623396/january-16th-2017-vol-189-no-3-u-s/
[3] CBS, Botox: A story with a few wrinkles
[4] 2000/2007/2008 National Plastic Surgery Statistics
在化學部隊的Carl Lamanna 和 James Duff發現了將肉毒素濃縮並結晶的技術。而Edward J. Schantz利用這一技術製作了可供臨床使用的肉毒素製劑。但是大多數製劑被提供給科研機構和高校的實驗室。
1949年，英國劍橋大學的Arnold Burgen博士團隊發現了肉毒素作用機理：
肌肉運動離不開神經末梢釋放乙醯膽鹼
而肉毒素阻斷神經末梢乙醯膽鹼的釋放，從而導致運動神經與自主神經癱瘓，麻痹膽鹼能支配區肌肉和骨骼肌。
肉毒素是如何被用於人類治療的
肉毒素最開始並不是應用在面部以及腿部，而是眼部。當時專注治療斜視（“鬥雞眼”）的眼科醫生已經可以利用肌動電流圖（electromyogram）來找到具體是哪一塊肌肉導致了斜視。因為傳統治療斜視的眼科手術風險高而且需要多次重複，眼科醫生們一直在嘗試運用注射的方式進行治療，他們先後嘗試了：各種麻醉劑、酒精、各種酶、各種拮抗劑，最後還用上了蛇毒，但效果都不理想。
▲利用EMG指導的眼科注射，注意醫生手中特製的注射器和患者額頭上的電極
最後，受到約翰霍普金斯大學Daniel Drachman用肉毒素給雞注射的實驗結果啟發， Alan B Scott博士和他的同事將A型肉毒素注射到猴子身上，取得了驚人的效果：只需要幾皮克（10 -12克）的肉毒素就能夠不擴散地麻痹目標肌肉，而且持續時間長，沒有其他副作用。
隨後Scott團隊用全力投入A型肉毒素製劑的研發，他們解決了把肉毒素做成可以藥用的製劑需要解決的一系列技術問題：凍幹、白蛋白緩衝溶液的配製、消毒、確認效價和安全性，現在肉毒素的製備工藝雖然有很大的改進，但也基本是這個流程。
Scott博士在1977年為一位斜視病人進行了第一例肉毒素注射，從而被認定為在人體進行肉毒素治療的第一人。隨後Scott博士培訓了上百位眼科醫生利用肌動電流圖進行注射治療，他把他發明的A型肉毒素稱之為Oculinum（意思是“眼睛定位器”）。
▲各種斜視類型
在1978年，Scott註冊了和藥物同名的Oculinum公司來生產和銷售這個藥物。1982年，Scott博士和小部分醫生已經開始開始用A型肉毒素對這些疾病進行小範圍治療。此後，他還進行了第一例斜頸的治療。
但當時，還有很多醫生難以接受肉毒素分子的穩定性和特異性，他們不相信把食用後會致命的毒素注射到特定的肌肉會是安全的。
新的理念和工具總是需要時間才能被大多數人接受，這一點在人類歷史反復出現，不管被接受是藥物、相對論還是純電動汽車。
肉毒素是毒還是藥很大程度上是由劑量決定的。在治療時一般都只需要非常小的劑量，因而大多數醫學專家都認為是安全的。肉毒素是人類已知最強的毒素，但很快人類會發現這也是最有藥用價值的毒素。
漸漸地，在一些特殊病人群裡流傳開了“A型肉毒素能夠治療不治之症”的傳聞。之前無法治療的運動功能障礙，比如導致功能性失明的眼瞼痙攣在美國各地都慢慢開始出現成功治癒的例子。而斜頸病人也發現，儘管震顫無法解決，他們的疼痛能夠被肉毒素注射極大地緩解，運動能力也得到了加強。
病人的需求和呼聲推動了更多的神經科醫生、整形科醫生或康復科醫生開始了小心翼翼的嘗試。他們慢慢嘗試用肉毒素治療中風後肌肉痙攣、肌張力失常、和斜頸相關的肌肉攣縮，對待肉毒素的眼光也開始從不信任變得比較理性。
1989年，FDA正式批准在美國市場用Oculinum治療斜視和眼瞼痙攣。
兩年後，1991年，美國Allergan(艾爾建)公司以約900萬美元收購Oculinum公司，並將其重新命名為Botox（保妥適）銷售。
在當時，艾爾建還是一個眼科產品公司，主打產品是隱形眼鏡清潔劑和處方眼藥水，每年銷售額只有區區500萬美元。艾爾建一開始也只把Botox當作一個很小的特定人群能夠使用的藥物。但實際上，1991年底，艾爾建就從Botox這一個藥的銷售上獲得了1300萬美元的收入。這也間接說明，大量醫生們用Botox可不僅僅是在FDA批准的項目上。
保妥適是如何成為除皺神藥的？
其實在二十世紀70年，最先把肉毒素注射到人體上的眼科醫生Alan B. Scott博士就發現，他用肉毒素治療斜視病人之後，有些病人會跟他開玩笑說“醫生，我又來你這裡打‘除皺針’咯。”Scott博士2012年接受電視採訪時說，當時他聽到這種話會一笑了之，但並沒有把病人說的當一回事，也沒有認真去探究這個問題。
然而，美好的事物總會被有心人發現，加拿大夫婦Jean和Alastair Carruthers就發掘了肉毒素。夫妻倆老婆是眼科醫生，老公是皮膚科醫生（這樣的團隊想不發現啥都難啊～）。1987年，在一次注射肉毒素治療眼瞼痙攣後，老婆Jean發現患者眉間的皺紋也消失了，於是回家把這個發現告訴了老公Alastair。說者無心，聽著有意，皺紋從來都是皮膚科醫生難以對付的問題。在一系列研究和臨床觀察之後，Carruthers夫婦于1990年在醫學期刊發表了用A型肉毒素治療眉間紋（川字紋）的研究。
Carruthers夫婦的發現讓肉毒素除皺和在美容方面的應用潛力開始進入了更多醫生與艾爾建公司的視野。
1998年，David E.I. Pyott成為艾爾建公司主席和CEO。
Pyott以超乎常人的眼光和激情，推動艾爾建開展了一系列研究項目來發掘Botox消除皺紋的潛力。在艾爾建公司正式的臨床研究中，肉毒素短時間內消除動力性皺紋的原理被揭示和證實。
2002年FDA批准了Botox治療眉間皺紋。這是FDA史無前例地批准一種純粹用於美容目的藥物上市銷售。
在2001年，也就是Botox被正式批准用於治療皺紋的前一年，Botox銷售額只有區區310萬美元。但在2013年，艾爾建公司Botox一個藥物的銷售收入就接近20億美元。
現在Botox可以治療的面部皺紋除了眉間紋，包括但不限於：
抬頭紋
魚尾紋
而我們亞洲人民最喜歡的則是用它來縮小咬肌，把土氣的盤子臉變成精緻的瓜子臉
美國人有多愛肉毒素？
在這十年多一點的時間裡，美國接受A型肉毒素注射的人數幾乎是爆發式增長。從2000年到2015年，肉毒素除皺治療例數增加了759%，而這一增長趨勢遠遠沒有放緩或停止的趨勢。
根據美國整形外科醫師協會的資料，美國每年有超過630萬例注射治療。全球面部醫療美容市場在2018年將達到47億美元，而肉毒素產品一項估計將達到29億美元，要記得，當年艾爾建收購它只花了不到900萬美元。
而且肉毒素變成了美國社會一種文化現象，肉毒素出現在雞尾酒會，出現在辛普森動畫，甚至出現在賀年卡上。
2008年，欲望都市里的Samantha說出了至今流行在英文社交網路的一句話：“比起婚姻，我更相信BOTOX，因為它每次都會有效。”
而且美國女性注射肉毒素出現年輕化的趨勢，因為有研究發現（當然也有醫藥行業的鼓吹），20歲後期到30歲左右注射肉毒素對魚尾紋等皺紋出現有一定預防作用。美國ABC電視臺的一期節目曾顯示，現在美國肉毒素除皺市場20-29歲人群已經占了10%的治療量。
你以為只有女性打肉毒素？錯，男性用肉毒素的市場也是蓬勃發展。一開始只是在演藝圈的男明星，後來開始蔓延到華爾街的金融精英，彭博電視臺還做過一期電視節目報導這種“午餐時間美容針”的流行程度。
最近的報導是，因為矽谷的科技公司喜歡雇傭年輕員工，很多中年IT男和互聯網公司高管也加入了定期注射肉毒素的行列。
▲廣告語：“打完Botox，哥感覺自己帥呆了！”
美國和其他西方國家的男女精英被肉毒素高性價比、高安全性、低時間成本的除皺、抗衰老效果所打動。醫生和製藥公司都非常滿意肉毒素的美容能力、治療的高附加值，以及不斷擴大的適應症。2017年1月，肉毒素甚至登上了《時代週刊》的封面：
是不是每個人對現在肉毒素市場的發展非常開心呢？或許這不包括A型肉毒素的發明者Scott博士
他在2012年接受美國CBS電視採訪時說：“我是個很好的醫生，不賴的實驗室科學家，但不是一個好商人，畢竟這盤每年超過百億人民幣的生意，當初不到900萬就賣了。（"I was a pretty good doctor and not a bad lab worker, but I was not a great businessperson!" ）”
作者：
咖啡酸—醫藥行業從業者，醫學專業學士，化學專業碩士
知乎專欄：“咖啡酸是一種酸“
參考文獻：
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Botulinum_toxin
[2] http://time.com/magazine/us/4623396/january-16th-2017-vol-189-no-3-u-s/
[3] CBS, Botox: A story with a few wrinkles
[4] 2000/2007/2008 National Plastic Surgery Statistics