腫瘤免疫治療靶點多、適用範圍廣， 有潛力成為未來抗腫瘤藥最大的金礦!未來5年， 腫瘤免疫治療有望不斷推出新靶點、新組合、新適應症， 發掘出更多的重磅的品種!
▌腫瘤免疫治療是新一代抗腫瘤療法， 是目前最熱門的研發領域之一
《科學》雜誌將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學突破的首位， 免疫治療有望成為繼手術、化療、放療、腫瘤靶向治療後的新一代的腫瘤治療手段。
腫瘤免疫治療包括免疫檢查點抑制劑(抗PD-1單抗等)、治療性疫苗、CAR-T細胞治療等， 它們的作用目標是人體自身的免疫系統， 並不直接針對腫瘤細胞。 這種新型的治療方法會促使人體T細胞等免疫細胞通過免疫反應對抗並清除腫瘤。
免疫學運用於疾病治療， 可以追溯到1796年， 英國醫生EdwardJenner利用牛痘疫苗對抗天花病毒， 通過接種弱毒病毒(牛痘)説明人類獲得預防強毒病毒(天花病)的免疫能力，
1978年， 生物製品被首次嘗試用於治療腫瘤;1986年， 日本吳羽化學開發的腫瘤免疫治療藥物Polysaccharide-K(PSK， Krestin)獲批上市,用於治療多種實體瘤;
進入2015年以來， 腫瘤免疫治療已經成為醫藥行業研發熱點， 全球有數百項臨床實驗正在進行， 新靶點、新組合、新適應症層出不窮。 下載本文完整報告， 請在PC端訪問樂晴智庫網站: www.767stock.com
▌腫瘤免疫治療和傳統療法不同， 有潛力實現動態、持續的抗腫瘤療效
免疫治療有望產生動態的、持續的療效， ， 讓人體不再適合腫瘤細胞生長可以應用於多種腫瘤的治療。
腫瘤免疫治療的機制是通過啟動患者自身免疫系統， 讓T細胞、NK細胞、單核細胞等免疫細胞識別並清除腫瘤細胞。
腫瘤免疫治療靶向免疫系統各個通路， 而不是直接作用於腫瘤的某個特定靶點， 因此有潛力讓患者產生動態的、持續的抗腫瘤免疫反應， 可以應用於多種腫瘤的治療。
如果我們把身體看做一個花園， 則免疫系統就是花園的土壤。
1) 健康人體免疫系統運行良好時， 正常細胞可以健康生長，
2) 腫瘤患者免疫系統被抑制， 腫瘤能逃避免疫監視並快速增長， 就好像花園裡雜草不斷增多;
3) 手術治療， 直接切除腫瘤組織， 就好像在花園把雜草剷除， 但是往往難以完全清除腫瘤細胞， 容易復發;
4) 化療， 就好像在花園噴灑除草劑， 除掉雜草的同時， 正常的花草也會受到影響， 而且隨著時間推移， 可能會產生耐藥性;
5) 放療， 就好像拿放大鏡讓陽光對花園局部照射， 讓雜草枯萎。 實際應用中， 往往正常的組織也會受到影響;
6) 腫瘤靶向治療， 就好像在花園噴灑針對雜草的特異性除草劑， 正常的花草受到的影響較小， 但是隨著時間推移， 可能會產生耐藥性;
7)腫瘤免疫治療， 就好像改變花園的土壤成分， 讓土壤不再適合雜草生長， ， 有望從根本上改變腫瘤的生長環境。
▌腫瘤免疫治療潛在靶點多、適用範圍廣， 有潛力成為抗腫瘤藥最大的金礦
腫瘤免疫治療潛在靶點多。 目前， 腫瘤免疫治療仍處於探索階段， 越來越多的新靶點有望不斷被驗證。免疫系統抗腫瘤迴圈路徑大概可以分為七個步驟，其中每一個步驟都有一系列的信號分子，通過免疫啟動通路(綠色)或免疫抑制通路(紅色)，調節免疫反應的活性。這些信號分子，很多都有潛力成為腫瘤免疫治療的靶點。
1. 釋放腫瘤特異性抗原:腫瘤形成過程中產生的新抗原被釋放並被抗原呈遞細胞(樹突狀細胞/DC細胞等)識別;
2. 抗原呈遞:抗原呈遞細胞通過MHCI和MHCII分子將抗原肽表達於細胞表面並遞呈給T細胞(抗原遞呈);
3. T細胞的啟動與啟動:效應T細胞被啟動、針對腫瘤特異性抗原的免疫反應被啟動。效應T細胞與調節T細胞的比例將決定免疫反應的平衡點，對於免疫系統的應答反應至關重要;
T細胞到達腫瘤組織:被啟動的效應T細胞在腫瘤處聚集;
T細胞浸潤腫瘤:效應T細胞浸潤腫瘤組織;
T細胞識別腫瘤:效應T細胞特異性識別腫瘤細胞;
特異性清除腫瘤:效應T細胞殺傷腫瘤細胞，釋放更多的腫瘤新抗原，進一步增強免疫反應。
腫瘤免疫治療適用範圍廣，市場基數大，有望適用於50%以上的新發病腫瘤患者。
以T細胞免疫檢查點抑制劑為例，目前全球市場已經有6款免疫檢查點抑制劑藥品獲批上市，涵蓋靶點包括CTLA-4、PD-1和PD-L1。
具體品種包括百時美施貴寶的Yervo(y抗CTLA-4單抗Ipilimumab，2011年獲批)和Opdivo(抗PD-1單抗Nivolumab，2014年獲批)、默沙東的Keytruda(抗PD-1單抗Pembrolizumab，2014年獲批)、羅氏的Tecentriq(抗PD-L1單抗Atezolizumab，2016年獲批)、阿斯利康/新基的Imfinzi(抗PD-L1單抗Duravulumab，2017年獲批)、輝瑞/德國默克的Bavencio(抗PD-L1單抗Avelumab，2017年獲批)。
到目前為止，抗CTLA-4單抗已經獲批用於成人和兒童黑色素瘤;抗PD-1單抗獲批用於黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、有微衛星序列不穩定(MSI)或DNA錯配修復缺陷的結直腸癌、有微衛星序列不穩定(MSI)或DNA錯配修復缺陷的實體瘤、肝癌、胃癌;抗PD-L1單抗獲批用於尿路上皮癌、非小細胞肺癌、Merkel細胞癌。
根據全球抗PD-1單抗目前已獲批適應症計算，我國每年新增腫瘤患者中約202.69萬人適用於抗PD-1單抗，占總發病人數的47.23%。未來宮頸癌、食管癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等適應症有望陸續獲批，適用患者群體將突破50%。
腫瘤免疫治療有潛力成為未來抗腫瘤藥最大的金礦
隨著研發的不斷深入，有望發掘更多的重磅的品種!目前，腫瘤免疫治療研究處於快速發展期，適應症範圍廣泛，臨床前&臨床研究專案眾多。
其中，重磅品種抗PD-1海外處於快速增長期，國內有望於2018年獲批上市，市場潛力超460億元;抗CTLA-4單抗眾多聯合用藥處於臨床研究，市場空間有望進一步擴大;未來，腫瘤免疫治療有望不斷推出針對新靶點的創新藥、新的用藥組合、以及新的適應症，有望不斷實現突破。
1. 腫瘤免疫治療的明星品種，抗PD-1單抗，是未來5年潛力最大的抗腫瘤藥。
Opdivo和Keytruda自2014年上市以來，僅3個完整年度，2017年合計銷售額已達87.57億美元。
根據EvaluatePharma預測，2022年，Opdivo和Keytruda合計收入有望超過194億美元，2017-2022複合增長率高達17%，是市場潛力最大的抗腫瘤靶向藥;
2. 國內抗PD-1單抗市場潛力超460億元。
根據目前全球抗PD-1單抗已獲批適應症和臨床療效，我們分析了抗PD-1單抗各個適應症的用藥劑量和用藥時間;根據國內各個腫瘤的發病率和抗PD-1單抗臨床應用(一/二/三線治療)，我們分析了抗PD-1單抗的患者人數和市場滲透率。考慮到抗PD-1單抗優異的療效和聯合用藥的巨大潛力，我們假設抗PD-1單抗一線治療市場滲透率為50%、二/三線治療市場滲透率為20%、年化用藥費用10萬元，則國內抗PD-1單抗市場潛力約461億元。
未來，隨著新適應症的不斷獲批以及聯合用藥療效進一步突破，抗PD-1單抗市場空間有望進一步擴大;
3. 目前，處於臨床研究階段的腫瘤免疫治療新靶點超過20個，有望不斷誕生新的廣譜抗腫瘤重磅品種。
我們預計，隨著越來越多的新靶點不斷被驗證，未來腫瘤免疫治療產品種類、產品組合、適用範圍、治療效果都有望不斷實現突破，潛在市場空間也有望不斷擴大，成為腫瘤治療領域最大的金礦!
▌創新是有風險的:Incyte公司IDO抑制劑黑色素瘤III期臨床試驗失敗
創新是有風險的，尤其是全新靶點
Incyte公司IDO抑制劑黑色素瘤III期臨床試驗失敗。2018年4月7日，Incyte和默沙東宣佈，IDO抑制劑Epacadostat與抗PD-1單抗Keytruda聯用的關鍵三期臨床試驗ECHO-301失敗。IDO抑制劑聯合抗PD-1單抗並沒有優於抗PD-1單抗單藥。Incyte公司IDO抑制劑III期臨床試驗失敗。
IDO靶點前景如何:BMS的IDO抑制劑有望優於Incyte，臨床前景有待觀察。Incyte公司IDO抑制劑Epacadostat活性為10nM級別，且血漿蛋白結合率較高，體內療效也許會受到一定限制。
BMS的IDO抑制劑BMS-986205對靶點活性更高(酶學試驗IC50=1.7nM;細胞試驗IC50=3.4nM)、血漿蛋白結合率更低，療效有望優於Epacadostat。目前BMS-986205聯合抗PD-1單抗Nivolumab黑色素瘤適應症處於III期臨床試驗。IDO抑制劑聯合抗PD-1單抗能否達到更好的療效，仍有待觀察。
▌成熟品種關注開發速度和銷售能力;早期品種關注品種數量和研發實力
尋找未來國內腫瘤免疫治療龍頭:成熟品種關注開發速度和銷售能力;早期品種關注品種數量和研發實力。
1. 對於抗PD-1/PD-L1單抗這一類療效已經得到充分驗證的成熟靶點，研發進度靠前、銷售能力強的公司有望率先受益。
國內市場目前進度最快的抗PD-1&PD-L1單抗是百時美施貴寶公司的抗PD-1單抗Opdivo(Nivolumab)，已於2017年11月2日向CDE提交上市申請，並進入優先審評，有望於2018年獲批上市;默沙東抗PD-1單抗Keytruda(Pembrolizumab)國內上市申請也於2018年2月11日獲得CFDA受理。
國產品種方面，2018年3月9日，君實生物提交信迪單抗(JS001)上市申請並獲得CDE受理，成為CDE發佈抗PD-1/PD-L1單抗申報要求後，首個申請上市的國產抗PD-1單抗。預計恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物抗PD-1單抗均有望以II期資料在2018年提出上市申請。
2.未來5年，腫瘤免疫治療新靶點有望不斷被驗證。
研發能力強、佈局品種多、有能力同時開展多種適應症和組合用藥臨床試驗的企業有望勝出，成為國內腫瘤免疫治療龍頭。
目前，全球腫瘤免疫治療龍頭BMS在研新靶點超過20個，同時包含了眾多組合用藥(聯合Nivolumab、Ipilimumab等)、眾多適應症。
新靶點研發的特點是高風險高回報。新靶點失敗的風險較me-too品種高得多，但是一旦成功，則意味著開拓出新的空白市場，可以享受高溢價。
因此，探索全新靶點的企業通常為跨國製藥巨頭和細分領域領先的生物技術公司。我們認為，目前國內企業，最好的研發策略是密切跟隨。在臨床前盡可能多的佈局腫瘤免疫治療新靶點，一旦靶點得到驗證，則快速跟進，通過同時開展多種適應症和組合用藥的臨床試驗，搶佔國內市場。（中泰證券 分析師：江琦 張天翼）
獲取本文完整報告請百度搜索“樂晴智庫”。
越來越多的新靶點有望不斷被驗證。免疫系統抗腫瘤迴圈路徑大概可以分為七個步驟，其中每一個步驟都有一系列的信號分子，通過免疫啟動通路(綠色)或免疫抑制通路(紅色)，調節免疫反應的活性。這些信號分子，很多都有潛力成為腫瘤免疫治療的靶點。1. 釋放腫瘤特異性抗原:腫瘤形成過程中產生的新抗原被釋放並被抗原呈遞細胞(樹突狀細胞/DC細胞等)識別;
2. 抗原呈遞:抗原呈遞細胞通過MHCI和MHCII分子將抗原肽表達於細胞表面並遞呈給T細胞(抗原遞呈);
3. T細胞的啟動與啟動:效應T細胞被啟動、針對腫瘤特異性抗原的免疫反應被啟動。效應T細胞與調節T細胞的比例將決定免疫反應的平衡點，對於免疫系統的應答反應至關重要;
T細胞到達腫瘤組織:被啟動的效應T細胞在腫瘤處聚集;
T細胞浸潤腫瘤:效應T細胞浸潤腫瘤組織;
T細胞識別腫瘤:效應T細胞特異性識別腫瘤細胞;
特異性清除腫瘤:效應T細胞殺傷腫瘤細胞，釋放更多的腫瘤新抗原，進一步增強免疫反應。
腫瘤免疫治療適用範圍廣，市場基數大，有望適用於50%以上的新發病腫瘤患者。
以T細胞免疫檢查點抑制劑為例，目前全球市場已經有6款免疫檢查點抑制劑藥品獲批上市，涵蓋靶點包括CTLA-4、PD-1和PD-L1。
具體品種包括百時美施貴寶的Yervo(y抗CTLA-4單抗Ipilimumab，2011年獲批)和Opdivo(抗PD-1單抗Nivolumab，2014年獲批)、默沙東的Keytruda(抗PD-1單抗Pembrolizumab，2014年獲批)、羅氏的Tecentriq(抗PD-L1單抗Atezolizumab，2016年獲批)、阿斯利康/新基的Imfinzi(抗PD-L1單抗Duravulumab，2017年獲批)、輝瑞/德國默克的Bavencio(抗PD-L1單抗Avelumab，2017年獲批)。
到目前為止，抗CTLA-4單抗已經獲批用於成人和兒童黑色素瘤;抗PD-1單抗獲批用於黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、有微衛星序列不穩定(MSI)或DNA錯配修復缺陷的結直腸癌、有微衛星序列不穩定(MSI)或DNA錯配修復缺陷的實體瘤、肝癌、胃癌;抗PD-L1單抗獲批用於尿路上皮癌、非小細胞肺癌、Merkel細胞癌。
根據全球抗PD-1單抗目前已獲批適應症計算，我國每年新增腫瘤患者中約202.69萬人適用於抗PD-1單抗，占總發病人數的47.23%。未來宮頸癌、食管癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等適應症有望陸續獲批，適用患者群體將突破50%。
腫瘤免疫治療有潛力成為未來抗腫瘤藥最大的金礦
隨著研發的不斷深入，有望發掘更多的重磅的品種!目前，腫瘤免疫治療研究處於快速發展期，適應症範圍廣泛，臨床前&臨床研究專案眾多。
其中，重磅品種抗PD-1海外處於快速增長期，國內有望於2018年獲批上市，市場潛力超460億元;抗CTLA-4單抗眾多聯合用藥處於臨床研究，市場空間有望進一步擴大;未來，腫瘤免疫治療有望不斷推出針對新靶點的創新藥、新的用藥組合、以及新的適應症，有望不斷實現突破。
1. 腫瘤免疫治療的明星品種，抗PD-1單抗，是未來5年潛力最大的抗腫瘤藥。
Opdivo和Keytruda自2014年上市以來，僅3個完整年度，2017年合計銷售額已達87.57億美元。
根據EvaluatePharma預測，2022年，Opdivo和Keytruda合計收入有望超過194億美元，2017-2022複合增長率高達17%，是市場潛力最大的抗腫瘤靶向藥;
2. 國內抗PD-1單抗市場潛力超460億元。
根據目前全球抗PD-1單抗已獲批適應症和臨床療效，我們分析了抗PD-1單抗各個適應症的用藥劑量和用藥時間;根據國內各個腫瘤的發病率和抗PD-1單抗臨床應用(一/二/三線治療)，我們分析了抗PD-1單抗的患者人數和市場滲透率。考慮到抗PD-1單抗優異的療效和聯合用藥的巨大潛力，我們假設抗PD-1單抗一線治療市場滲透率為50%、二/三線治療市場滲透率為20%、年化用藥費用10萬元，則國內抗PD-1單抗市場潛力約461億元。
未來，隨著新適應症的不斷獲批以及聯合用藥療效進一步突破，抗PD-1單抗市場空間有望進一步擴大;
3. 目前，處於臨床研究階段的腫瘤免疫治療新靶點超過20個，有望不斷誕生新的廣譜抗腫瘤重磅品種。
我們預計，隨著越來越多的新靶點不斷被驗證，未來腫瘤免疫治療產品種類、產品組合、適用範圍、治療效果都有望不斷實現突破，潛在市場空間也有望不斷擴大，成為腫瘤治療領域最大的金礦!
▌創新是有風險的:Incyte公司IDO抑制劑黑色素瘤III期臨床試驗失敗
創新是有風險的，尤其是全新靶點
Incyte公司IDO抑制劑黑色素瘤III期臨床試驗失敗。2018年4月7日，Incyte和默沙東宣佈，IDO抑制劑Epacadostat與抗PD-1單抗Keytruda聯用的關鍵三期臨床試驗ECHO-301失敗。IDO抑制劑聯合抗PD-1單抗並沒有優於抗PD-1單抗單藥。Incyte公司IDO抑制劑III期臨床試驗失敗。
IDO靶點前景如何:BMS的IDO抑制劑有望優於Incyte，臨床前景有待觀察。Incyte公司IDO抑制劑Epacadostat活性為10nM級別，且血漿蛋白結合率較高，體內療效也許會受到一定限制。
BMS的IDO抑制劑BMS-986205對靶點活性更高(酶學試驗IC50=1.7nM;細胞試驗IC50=3.4nM)、血漿蛋白結合率更低，療效有望優於Epacadostat。目前BMS-986205聯合抗PD-1單抗Nivolumab黑色素瘤適應症處於III期臨床試驗。IDO抑制劑聯合抗PD-1單抗能否達到更好的療效，仍有待觀察。
▌成熟品種關注開發速度和銷售能力;早期品種關注品種數量和研發實力
尋找未來國內腫瘤免疫治療龍頭:成熟品種關注開發速度和銷售能力;早期品種關注品種數量和研發實力。
1. 對於抗PD-1/PD-L1單抗這一類療效已經得到充分驗證的成熟靶點，研發進度靠前、銷售能力強的公司有望率先受益。
國內市場目前進度最快的抗PD-1&PD-L1單抗是百時美施貴寶公司的抗PD-1單抗Opdivo(Nivolumab)，已於2017年11月2日向CDE提交上市申請，並進入優先審評，有望於2018年獲批上市;默沙東抗PD-1單抗Keytruda(Pembrolizumab)國內上市申請也於2018年2月11日獲得CFDA受理。
國產品種方面，2018年3月9日，君實生物提交信迪單抗(JS001)上市申請並獲得CDE受理，成為CDE發佈抗PD-1/PD-L1單抗申報要求後，首個申請上市的國產抗PD-1單抗。預計恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物抗PD-1單抗均有望以II期資料在2018年提出上市申請。
2.未來5年，腫瘤免疫治療新靶點有望不斷被驗證。
研發能力強、佈局品種多、有能力同時開展多種適應症和組合用藥臨床試驗的企業有望勝出，成為國內腫瘤免疫治療龍頭。
目前，全球腫瘤免疫治療龍頭BMS在研新靶點超過20個，同時包含了眾多組合用藥(聯合Nivolumab、Ipilimumab等)、眾多適應症。
新靶點研發的特點是高風險高回報。新靶點失敗的風險較me-too品種高得多，但是一旦成功，則意味著開拓出新的空白市場，可以享受高溢價。
因此，探索全新靶點的企業通常為跨國製藥巨頭和細分領域領先的生物技術公司。我們認為，目前國內企業，最好的研發策略是密切跟隨。在臨床前盡可能多的佈局腫瘤免疫治療新靶點，一旦靶點得到驗證，則快速跟進，通過同時開展多種適應症和組合用藥的臨床試驗，搶佔國內市場。（中泰證券 分析師：江琦 張天翼）
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