2018年的歐洲肺癌大會（ELCC2018）於4月11日正式在瑞士日內瓦拉開帷幕， ELCC是全世界最前沿的肺癌多學科學術活動之一， 吸引了所有業內人士的參與。
在今年的ELCC大會上， 於2017年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO2017）上大放異彩的重磅研究FLAURA帶來了最新資料更新， 更加支援奧希替尼一線治療EGFR陽性非小細胞肺癌（NSCLC）由無進展生存期獲益轉化為總生存期獲益的信心。
FLAURA研究的來龍去脈在2016年世界肺癌大會上公佈的AURA3研究結果表明：
奧希替尼在一線EGFR-TKI治療後進展， 組織標本確認T790M突變的病人中應用， 可以繼續獲得10.1個月的無進展生存期， 相比於標準化療對照組的4.4個月， 差異具有顯著的統計學意義， 通俗的講就是在療效PK中完勝化療。
奧希替尼也因此牢固的獲取了EGFR陽性NSCLC二線治療的適應症。
問題隨之而來， 既然奧希替尼在T790M突變的患者中的二線療效可以完勝化療， 那麼奧希替尼能否作為EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 的一線治療方案呢？
為了回答這個問題， FLAURA研究應運而生， 在ESMO2017上作為在主席論壇彙報的 7 項最新突破性摘要之一橫空出世， 震驚世界。
FLAURA研究階段性成果FLAURA 研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的 III 期臨床研究， 共納入 556 名既往未接受任何治療的局部晚期或轉移性 EGFR 突變陽性的 NSCLC 患者， 旨在評價奧希替尼與當前標準 EGFR TKI 方案（吉非替尼或厄洛替尼）的有效性與安全性。
本研究的主要研究終點是PFS， 次要研究終點包括OS、ORR、DoR、DCR， 安全性， 和生活品質評分（HRQoL）。
圖1 FLAURA 研究設計
FLAURA讓人印象深刻的重點資料包括：
18.9個月的一線無疾病進展生存期（PFS）傲視群雄：與服用厄洛替尼或吉非替尼的患者相比， 服用奧希替尼的患者疾病進展或死亡的風險不到一半。 使用奧希替尼的患者PFS 中位值為 18.9個月， 而對照組則是10.2個月。
具有臨床意義的初步總生存（OS）資料：OS的風險比為 0.63， 奧希替尼療效更好。 總生存資料在中期分析時達到 25% 的成熟度（服用奧希替尼的患者中， 有 21% 死亡；而對照組的患者中有 30% 死亡）。 最終的OS分析計畫將在後續階段進行。
各亞組的 PFS 改善呈現一致性：在預設所有亞組中， 奧希替尼組均展示出一致的 PFS 改善， 疾病進展或死亡的風險至少降低了40%， 範圍包括研究開始時有/無中樞神經系統轉移、亞裔/非亞裔、有/無吸煙史， 以及第19外顯子缺失/L858R的患者。
令人印象深刻的緩解持續時間（DoR）與客觀緩解率（ORR）：與服用對照藥組的患者相比， 使用奧希替尼治療的患者具有兩倍多的中位DoR（17.2 個月對 8.5 個月）， 而 ORR與對照組相比為80%和76%。
階段性成果帶來的啟示FLAURA 研究的陽性結果表明：
與當前的標準治療相比， 奧希替尼顯示出優越的具有臨床意義的無疾病進展生存優勢， 在療效與安全性上均較現有標準一線方案更勝一籌， 表現出更佳的風險獲益比。
而廣大病友最關心的問題，
眾所周知， 一代或二代EGFR-TKI耐藥後， 出現T790M陽性的患者接受奧希替尼治療的無進展生存期加起來大約為20~22個月， 這個資料很容易理解， 一代或二代的PFS大概10個月左右， 三代的PFS大概也在10個月左右， 加起來就是這個數了。
而FLAURA研究中奧希替尼組的一線中位PFS是18.9個月， 沒有超過這個資料， 這就讓醫生和病友們都難以選擇了。
簡單的說， 按照大家的慣性思維， 既然奧希替尼在二線顯示了喜人的效果， 再加上一代或者二代TKI大約10個月左右的PFS， 奧希替尼應用到一線後的期待值，怎麼也得超過20個月吧，這樣的話，一線選擇奧希替尼就是比較顯而易見的結論，不用傷腦筋；現在這個18.9個月，有點雞肋的感覺，說沒用吧效果也挺好，說最優方案吧證據力度又不夠。
其實這樣理解有個錯覺，或者說慣性思維。
第一，20~22個月的無進展生存期是在一代或者二代TKI耐藥後T790M陽性患者中取得的療效，而FLAURA研究中奧希替尼一線18.9個月的PFS是針對所有EGFR突變患者，因此，不能單純地用PFS數字上的簡單相比評判全程管理的最佳次序。
第二，從機制上看，奧希替尼在分子結構上的改變，讓它比一代TKI更加適應EGFR激酶結構域的結合位元點，而且也是不可逆結合，理論上可以完全抑制下游通路的啟動。奧希替尼的優勢在於涵蓋了已經具有T790M突變的亞克隆細胞，無論是獲得性的，還是固有的。
第三，AURA3實驗中奧希替尼用於二線時，雖然入組的病人都是EGFR敏感突變的患者，但是在經過一代TKI治療之後，除了發生T790M的突變之外（統計比例是50~60%），還有發生了其他基因變化的病人入組（理論上有40%左右），也就是說，儘管AURA3中在一線接受TKI治療的人群和FLAURA的入組人群在文字上都是敏感突變，可當奧希替尼真正進入人體的時候，面臨的情況是有很大不同的。
第四，最重要的資訊，相比現有的標準方案，奧希替尼一線治療的總生存期究竟有沒有優勢，完整的結果還沒有出來。
FLAURA研究最新成果從ESMO2017上公佈的結果可以看出，總生存期只有初步的資料，還得等更詳實的資料來進一步說明。
這不，在ELCC2018上報導的 FLAURA-PPO（進展後結果）的資料，就給了大家一個階段性的回答，本次公佈的探索性研究終點如下：
TDT，至研究治療終止或死亡的時間，定義為從隨機化到研究治療（一線奧希替尼或標準EGFR-TKI治療）中斷或死亡的時間。
TFST，至第一次後續治療時間，定義為從隨機化到二線治療開始的時間。
PFS2，從隨機化到二次進展的時間。
TDTKI，從隨機到任何EGFR-TKI治療中斷或死亡的時間。
TSST，至第二次後續治療或死亡的時間。
大家可以忽略這些專業性很強的名詞，只需要瞭解背後的結果。
結果表明：進展後依次分析不同終點發生的時間，顯示相對於標準治療組，奧希替尼組的TDT、TFST、PFS2、TDTKI均有臨床意義的提高，而且所有終點均保持獲益一致，進一步支持和印證了總生存期中期分析鼓舞人心的結果。
通俗的說，和以往的研究相比較，進展後結果表明各個研究終點均顯示出患者獲益，且因療效改善出現後續治療時間延長的趨勢；初步預測患者總生存期獲益的可能越來越明顯。
到此為止，FLAURA研究的結果顯示出奧希替尼在一線應用的巨大優勢，同時也一定程度上明確了奧希替尼對後線治療的積極影響。最終完整的總生存期結果將於2019年公佈，我們期待這一天早日到來。
小編相信，奧希替尼一線治療EGFR陽性非小細胞肺癌終將成為標準治療方案，帶給廣大病友更多更好的選擇。
關於靶向藥物和最新臨床資料，歡迎留意最新臨床招募計畫。
其實這樣理解有個錯覺，或者說慣性思維。
第一，20~22個月的無進展生存期是在一代或者二代TKI耐藥後T790M陽性患者中取得的療效，而FLAURA研究中奧希替尼一線18.9個月的PFS是針對所有EGFR突變患者，因此，不能單純地用PFS數字上的簡單相比評判全程管理的最佳次序。
第二，從機制上看，奧希替尼在分子結構上的改變，讓它比一代TKI更加適應EGFR激酶結構域的結合位元點，而且也是不可逆結合，理論上可以完全抑制下游通路的啟動。奧希替尼的優勢在於涵蓋了已經具有T790M突變的亞克隆細胞，無論是獲得性的，還是固有的。
第三，AURA3實驗中奧希替尼用於二線時，雖然入組的病人都是EGFR敏感突變的患者，但是在經過一代TKI治療之後，除了發生T790M的突變之外（統計比例是50~60%），還有發生了其他基因變化的病人入組（理論上有40%左右），也就是說，儘管AURA3中在一線接受TKI治療的人群和FLAURA的入組人群在文字上都是敏感突變，可當奧希替尼真正進入人體的時候，面臨的情況是有很大不同的。
第四，最重要的資訊，相比現有的標準方案，奧希替尼一線治療的總生存期究竟有沒有優勢，完整的結果還沒有出來。
FLAURA研究最新成果從ESMO2017上公佈的結果可以看出，總生存期只有初步的資料，還得等更詳實的資料來進一步說明。
這不，在ELCC2018上報導的 FLAURA-PPO（進展後結果）的資料，就給了大家一個階段性的回答，本次公佈的探索性研究終點如下：
TDT，至研究治療終止或死亡的時間，定義為從隨機化到研究治療（一線奧希替尼或標準EGFR-TKI治療）中斷或死亡的時間。
TFST，至第一次後續治療時間，定義為從隨機化到二線治療開始的時間。
PFS2，從隨機化到二次進展的時間。
TDTKI，從隨機到任何EGFR-TKI治療中斷或死亡的時間。
TSST，至第二次後續治療或死亡的時間。
大家可以忽略這些專業性很強的名詞，只需要瞭解背後的結果。
結果表明：進展後依次分析不同終點發生的時間，顯示相對於標準治療組，奧希替尼組的TDT、TFST、PFS2、TDTKI均有臨床意義的提高，而且所有終點均保持獲益一致，進一步支持和印證了總生存期中期分析鼓舞人心的結果。
通俗的說，和以往的研究相比較，進展後結果表明各個研究終點均顯示出患者獲益，且因療效改善出現後續治療時間延長的趨勢；初步預測患者總生存期獲益的可能越來越明顯。
到此為止，FLAURA研究的結果顯示出奧希替尼在一線應用的巨大優勢，同時也一定程度上明確了奧希替尼對後線治療的積極影響。最終完整的總生存期結果將於2019年公佈，我們期待這一天早日到來。
小編相信，奧希替尼一線治療EGFR陽性非小細胞肺癌終將成為標準治療方案，帶給廣大病友更多更好的選擇。
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