誘導化療後MRD對NPM1野生型中危AML患者具有預後指導意義

急性髓系白血病預後分層中危患者的鞏固治療方案是目前白血病治療中的一個頗具爭議和挑戰性的難題。既往研究已證實首次誘導化療後的緩解狀態是影響預後的獨立因素。近期， JCO雜誌報導了一例臨床研究，評估了誘導緩解後的MRD狀態對於NPM1野生型中危患者的預後意義。

背景

急性髓系白血病（AML）中初診患者經誘導化療未達完全緩解（CR）是一項獨立的預後影響因數。因此，誘導化療後的進一步治療選擇（例如二次誘導、鞏固化療方案、中危患者是否移植）需在形態學反應的基礎上結合患者的分子遺傳學情況及治療前的臨床特徵。

既往研究已表明，對於有固定分子靶點的患者，通過PCR方法檢測微小殘留病（MRD）具有預後價值。多參數流式細胞術MRD（MFC-MRD）可以在治療早期識別出獲得CR但反應仍較差的患者，並且可以應用到不同遺傳學亞組的AML患者中。

目前，標危患者的治療選擇（包括預測移植是否獲益）是具有挑戰性的。 MFC-MRD分析結果最有可能影響NPM1野生型中危患者的治療選擇。本文旨在評估誘導化療後MFC-MRD的監測對於包括NPM1野生型中危患者在內的不同風險亞組AML患者的預後意義。

方法

AML17臨床試驗招募了年齡不超過60歲的年輕初診AML、高危骨髓增生異常綜合征（MDS，初診骨髓原始細胞>10%）和繼發AML患者。急性早幼粒細胞白血病（APL）不包括在本試驗內。

首次誘導化療後，根據細胞遺傳學、白細胞計數、年齡、繼發疾病、形態學反應以及FLT3-ITD/NPM1突變狀態重新定義患者的復發風險。形態學反應指標包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）以及疾病耐藥（RD）。 RD定義為患者在治療結束後存活7日以上且骨髓原始細胞>15%。低、中危的患者接受第2次DA方案誘導治療，隨後隨機分組接受1-2個療程的大劑量阿糖胞苷，高危組患者則隨機分組接受FLAG-Ida或柔紅黴素/氯法拉濱聯合移植的方案。具有FLT3-ITD突變的患者則指定入組來他替尼（Lestaurtinib）截至2012年。

結果

2009年至2014年，來自2450例非APL患者的6539個樣本入組AML17前瞻性研究以分析MFC-MRD。首次誘導化療後研究了1443例患者的資料，其中420例為形態學定義的難治患者（197例RD和223例PR）， 1023例（70.9%）患者取得了CR/CRi（446例MRD-， 577例MRD+）。二次誘導後806例患者取得了CR/CRi (503例MRD-，

303例MRD+）。

這些獲得CR/CRi的患者的5年總體生存率（OS）顯著高於難治的患者（52% vs 31%， p< 0.001)，二者的MRD狀態亦有差異。所有MRD陰性、MRD陽性、PR和RD患者的5年OS分別為63%、44%、35%和24%（Fig 1A）。除高危組以外患者MRD陰性、MRD陽性、PR和RD患者的5年OS分別為70%、51%、46%和27%（Fig 1B）。中危組患者MRD陰性、MRD陽性、PR和RD患者的5年OS分別為66%、49%、46%和30%（P<0.001， Fig 1C）。類似結果也見於截至移植時的患者生存情況分析（Fig 1D）。

校正分析表明，對於低、中危以及NPM1野生型的中危患者， RD和PR/MRD+的患者有生存差異，而PR和MRD+的患者之間則未見差異。

Fig1. C1後不同治療反應的總體生存率（A）所有患者（B）低中危患者（C）中危患者（D）隨訪到移植前中危患者的OS。

在對治療有反應的693名患者中， 24例C1（首次誘導後）MRD陰性的患者到C2（二次誘導後）時轉為MRD陽性，這部分患者的預後極差（15例復發、13例死亡），其中1例遺傳學預後不良、5例有FLT3-ITD突變。而那些在C1和C2階段均為MRD陰性的患者則結局最好（224例， 76例復發， 58例死亡），這些人中80.8%被劃分到低、中危組， 26.3%的患者為中等風險的NPM1野生型。

該研究也比較了在CBF白血病、NPM1突變型和野生型患者中， C1時獲得MRD陰性、MRD陽性（<0.1%)和MRD陽性（≥0.1% ）患者的5年累計復發率（CIR）。對於具有NPM1突變的患者和CBF白血病患者，

C1後只要MRD陽性（不論≥0.1%還是<0.1%），復發率都會顯著升高。在NPM1野生型的中危組患者中，和MRD陰性相比C1後低水準的MRD（<0.1%）並沒有改變復發率，但卻與C2後更高的復發率相關（Fig 4A）。 C1和C2後MRD≥0.1%分別見於35%和13%的中危NPM1野生型患者，這部分患者復發的可能性較大（C1 3年 CIR, 68%; C2 CIR, 89%) 。此外，二次誘導後MRD的狀態對生存也有顯著的預後影響。 MRD陽性和MRD陰性患者的3年生存率分別是47%和88%（P<0.001）。

該研究也發現，首次CR時應考慮在MRD陽性的患者中進行造血幹細胞移植，而不是MRD陰性的患者。 (HR, 1.68 [95% CI, 0.75 to 3.85]; P for interaction = 0.16; Fig 4C)。

Fig4. 標危NPM1野生型（A）不同MRD水準對應的累計復發率（B）C2後不同MRD狀態對應的總體生存率（C）C2後不同MRD狀態對應的首次CR後移植患者的總體生存率

討論與總結

患者對誘導化療的反應是評估AML預後的一個強有力的預測因數。流式細胞術常用於進一步支持形態學診斷。本研究把C1後的反應分成3類：RD、PR（MRD+，不論原始細胞數）以及MRD陰性的CR/CRi。

研究資料顯示，初診AML患者在單次誘導後獲得CRi和CR時的MRD是等同的。然而，4.8%的MRD陽性的CRi 患者和RD患者結局不良(OS, 19% for all; 25% for NPM1-wt patients at standard risk) 。對於二次誘導取得CR/CRi的患者而言，C2後MRD的狀態有利於進一步明確預後。C2後MRD陰性的患者總體上結局是較好的，即便在C1反應階段時原始細胞清除較慢。但是，研究分析也發現在第2次DA誘導後，大約有33%的中危患者和34%的NPM1野生型中危患者獲得CR/CRi時有持續的骨髓MRD。對於部分誘導後MRD仍為陽性的患者，鞏固治療或許可以通過額外地清除MRD來提供較好的結局。

總之，MRD在預後不良的高危患者中似乎缺乏辨識度，但在NPM1野生型的中危亞組中，治療早期檢測出MRD≥0.1%和顯著的高復發率相關（C2後89%）。C2後MRD陰性的這部分患者生存率更高。由於隨訪這部分人群到移植時的生存率高達88%，此群患者在首次緩解時或許可以不用移植。因此，首次緩解時的異基因造血幹細胞移植可以針對那些MRD陽性的而非MRD陰性的患者。

該研究也首次提出MRD的狀態可能對指導NPM1野生型中危患者的治療有所幫助。未來的研究還需要招募更多的患者來驗證MRD聯合分子遺傳學特徵指導AML預後的意義。

參考文獻

Freeman SD, Hills RK, Virgo P, Khan N, Couzens S, Dillon R, et al. Measurable Residual Disease at Induction Redefines Partial Response in Acute Myeloid Leukemia and Stratifies Outcomes in Patients at Standard Risk Without NPM1 Mutations. Journal of Clinical Oncology. 2018: JCO. 2017.2076. 3425. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO. 2017.76.3425

責任編輯：腫瘤資訊-Amiee

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Fig4. 標危NPM1野生型（A）不同MRD水準對應的累計復發率（B）C2後不同MRD狀態對應的總體生存率（C）C2後不同MRD狀態對應的首次CR後移植患者的總體生存率

討論與總結

參考文獻

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