中山大學趙萌組等合作發現巨核細胞調控造血幹細胞新機制

DOI: 10.1084/jem.20171477

本文轉載自“BioArt”。

造血幹細胞（HSC）的靜息期對其幹性維持和損傷修復意義重大， 並且骨髓微環境對HSC靜息期維持有關鍵調控作用【1， 2】。 之前報導發現， 骨內膜、血管、間充質幹細胞【3， 4】、Schwann神經細胞【5】以及巨核細胞【6， 7】均在HSC靜息期維持中發揮了重要作用。 然而， 骨髓微環境實現HSC靜息期調控過程中眾多微環境細胞間的相互關係還不清楚。 比如：各種微環境細胞是各自維持了一種功能特異的HSC亞群還是HSC會在各種不同的微環境細胞間隨機分佈、自由穿梭？以及各種微環境細胞間是獨立發揮作用還是會協同作用共同實現對HSC的調控？這些問題也是HSC微環境研究領域各種爭論的起源和焦點。

4月19日， 中山大學趙萌教授、蔣琳加研究員和美國密蘇裡大學康迅雷教授、西南醫學中心ChengCheng Zhang教授合作在Journal of Experimental Medicine 雜誌發表了題為“SHP-1 regulates hematopoietic stem cell quiescence by coordinating TGFβ signaling”的論文。 在這項最新的研究中， 合作團隊深入剖析了骨髓微環境調控HSC靜息期維持的細胞和分子機制。

趙萌教授之前發現巨核細胞可以通過分泌TGFβ信號維持HSC的靜息期【7】， 之後康迅雷教授發現含有ITIM結構域的LAIR1受體調控白血病發病， 並提示其下游的磷酸酶SHP-1可能參與了白血病幹細胞的維持【8】。 此合作工作發現HSC表面的TGFβ受體（TβRI）也含有ITIM結構域並於SHP-1相互作用， 並進一步通過體內功能實驗發現SHP-1是TGFβ信號通路下游調控HSC靜息期維持的關鍵分子。 然而更有意思的是，

研究團隊發現pSHP-1+HSC更傾向於定位在巨核細胞周圍。 這個發現闡明了骨髓微環境調控HSC異質性的分子機制， 也就是巨核細胞周圍有局部的高TGFβ信號並且維持了一群pSHP-1陽性並處於靜息期的HSC亞群。 同時， 近期愛因斯坦醫學院Paul Frenette教授剛剛報導VWF陽性的造血幹細胞定位於巨核細胞周圍， 並受巨核細胞微環境所調控【9】。 值得一提的是， 早在2014年Paul Frenette課題組和linheng Li課題組（趙萌教授為第一作者）同時報導了巨核細胞對HSC的調控作用【6， 7】。 現在又先後揭示骨髓中巨核細胞微環境調控HSC異質性的分子標記和調控機制。

同時巨核細胞雖然產生絕大部分骨髓TGFβ1， 但他們均處在一種前體形式（latent form）， 如需發揮作用需要被轉化成活化態（active form）。 實現這種轉化的是骨髓中的Schwann神經細胞【5】。 因此， 研究團隊又進一步深入研究了巨核細胞和Schwann神經細胞之間的定位關係。 經過數學統計模型發現， 骨髓中巨核細胞和Schwann神經細胞具有非常緊密的相關性， 並且HSC更傾向於定位在巨核細胞和Schwann神經細胞相交叉的位置。 這第一次證明了骨髓微環境不同細胞之間協同調控HSC機制的存在，

並希望以此為切入點為解決HSC微環境領域的爭議提供新的視角。

趙萌簡介

第12批青年千人計畫入選者， 中山大學， 教授， 博導。 博士師從上海交通大學醫學院陳國強院士， 博後導師為華人幹細胞專家Linheng Li教授， 長期致力於造血幹細胞骨髓微環境研究， 在Nature、Nature Medicine、Cell Stem Cell、Blood、JEM等學術期刊發表論文20 餘篇。 先後獲得基金委面上專案、重大研究計畫（培育專案）、科技部幹細胞重點專項課題、廣東省珠江人才創新團隊支持、中山大學青年教師重點培育等專案資助。

參考文獻：

1 Morrison, S. J. & Scadden, D. T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature 505, 327-334, doi:10.1038/nature12984 (2014).

2 Mendelson, A. & Frenette, P. S. Hematopoietic stem cell niche maintenance during homeostasis and regeneration. Nat Med 20, 833-846, doi:10.1038/nm.3647 (2014).

3 Acar, M. et al. Deep imaging of bone marrow shows non-dividing stem cells are mainly perisinusoidal. Nature 526, 126-130, doi:10.1038/nature15250 (2015).

4 Kunisaki, Y. et al. Arteriolar niches maintain haematopoietic stem cell quiescence. Nature, doi:10.1038/nature12612 (2013).

5 Yamazaki, S. et al. Nonmyelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche. Cell 147, 1146-1158, doi:10.1016/j.cell.2011.09.053 (2011).

6 Bruns, I. et al. Megakaryocytes regulate hematopoietic stem cell quiescence through CXCL4 secretion. Nat Med 20, 1315-1320, doi:10.1038/nm.3707 (2014).

7 Zhao, M. et al. Megakaryocytes maintain homeostatic quiescence and promote post-injury regeneration of hematopoietic stem cells. Nat Med 20, 1321-1326, doi:10.1038/nm.3706 (2014).

8 Kang, X. et al. The ITIM-containing receptor LAIR1 is essential for acute myeloid leukaemia development. Nature cell biology 17, 665-677, doi:10.1038/ncb3158 (2015).

9 Pinho, S. et al. Lineage-Biased Hematopoietic Stem Cells Are Regulated by Distinct Niches. Dev Cell 44, 634-641 e634, doi:10.1016/j.devcel.2018.01.016 (2018).