本周的《科學轉化醫學》發佈了一項簡直酷斃了的研究， 來自瑞士巴塞爾蘇黎世聯邦理工學院Martin Fussenegger教授團隊， 這位元致力於哺乳動物細胞工程改造的大牛又帶來了一項黑科技！
他們在皮膚下植入一小塊兒改造的工程細胞（無色的）， 如果身體某個部分有癌變的動向， 工程細胞就立即會識別血液中癌細胞釋放的鈣， 表達黑色素， 使皮膚上出現一塊黑色的“文身”[4]！這種“文身”完全可以作為癌症出現的早期預警！
我們都知道， 高鈣血症與好多種癌症（乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌、胃腸癌和某些血液腫瘤[5-9]）都是密不可分的。
就像這樣
鈣本身就是一種細胞正常生理功能必須的元素， 在維持細胞形態、細胞增殖分化等方面都有關鍵的作用。 近來也有一些研究證實， 鈣粒子也與癌症的發展有關係[10]。 在正常的人體內， 鈣平衡受到精密的調控， 當血鈣降低， 甲狀旁腺激素即會開始運作，
但在腫瘤存在的情況下， 原發腫瘤、轉移腫瘤或者是它們吸引而來的免疫細胞， 都會分泌多種體液因數， 打破體內的鈣平衡， 最終導致高鈣血症。
高血鈣症狀出現得很早， 甚至可以在沒有症狀、或者沒有典型癌症症狀的時候就出現， 所以科學家試圖從這一點出發， 通過監測血鈣的變化來實現癌症的早診早治。
具體用啥來監測呢？往回看兩段， 鈣敏感受體！真是沒有比這更天然、更靈敏的監測器了， 實驗資料也表明， 鈣敏感受體對輕微的高血鈣（5.6-10mg/dl）就能產生響應， 這正是很多無症狀癌症患者的血鈣濃度[11,12]！
細胞改造思路
Fussenegger教授有豐富的改造細胞的經驗， 他很快設想出了一種可行的工程細胞。 這種細胞將會表達鈣敏感受體作為鈣離子濃度監測裝置， 當監測到血鈣離子濃度上升， 細胞將啟動下一步反應， 通過啟動酪氨酸激酶表達黑色素， 如果順利的話，
研究者們在幾種不同的細胞系中嘗試構建這種工程細胞， 最終發現HEK293製成的成品是效果最好的， 這種“文身細胞”對鈣離子濃度變化敏感， 下游黑色素的表達也比較靈敏， 能夠滿足監測的需求。
HEK293效果是最好的
研究者測試了一下文身細胞的實用性。 畢竟人體內的各種生理指標都是動態平衡， 沒有哪個數值是一成不變的。 如果血鈣稍微升高了一點兒點兒它就報警， 那也沒法投入使用。
不過讓研究者高興的是， 文身細胞穩健地證明了自己。 在模擬輕微高血鈣（1.6mM）和中度高血鈣（1.8mM）的鈣粒子濃度下， 文身細胞都產生了足夠肉眼觀察的黑色素， 而且要分別持續24小時和12小時才會出現明顯的黑色素沉積。
分別在12小時和24小時出現明顯增長
而且， 研究者還將形成的文身放在室溫環境下觀察了6個月， 發現文身並沒有隨著時間流逝而消失， 這說明文身還是很穩定的， 並不那麼容易被身體代謝掉。
6個月內黑色素減少有限
接下來就是把文身細胞植入小鼠體內試一試了！為了方便觀察，研究者選了沒有毛髮的裸鼠，在它們的身體一側植入封裝好的文身細胞，一側植入不同腫瘤組織，有乳腺癌、結腸癌這樣會造成高血鈣的癌症，也有腺瘤這樣與高血鈣無關的。
結果令人激動啊，移植了高血鈣相關腫瘤的小鼠都在植入位置上長出了一塊文身，對照的小鼠則完全沒有變黑的跡象！更令人激動的是，在實驗進行的38天內，這些裸鼠可完全沒有患病的跡象，都活潑得很呢！
對比很鮮明啊
可以說是超級激動啦~要是這種文身細胞在人體內也能夠同樣起效的話，那麼它應該可以幫助高風險人群監測腫瘤發生，癌症就可以在很早的階段被查出、被治癒啦~
當然，與高血鈣相關的也不僅僅是癌症，還有甲亢、肉芽腫、認知障礙、腎衰等等疾病，這種細胞只能是作為一種輔助的篩查手段，具體確診還是要看醫生們的！
Fussenegger表示，這個思路不僅僅可以用在監測癌症上，它可以對任何生物標誌物進行監測，將來這種文身細胞很可能會應用在許多緩慢進展的疾病上，例如神經退行性疾病。[13]
參考資料：
[1] K. Spindler, [The man in the ice under special consideration of paleo-pathological evidence]. Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 85, 229–236 (2001).
[2] Ziegler, SL (1922). "Multicolor Tattooing of the Cornea". Transactions of the American Ophthalmological Society. 20: 71–87. PMC 1318311 Freely accessible. PMID 16692612.
[3] S. Vassileva, E. Hristakieva, Medical applications of tattooing. Clin. Dermatol. 25, 367–374(2007).
[4] http://stm.sciencemag.org/content/10/437/eaap8562
[5] A. F. Stewart, Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N. Engl. J. Med. 352,373–379 (2005).
[6] J. Liao, A. Schneider, N. S. Datta, L. K. McCauley, Extracellular calcium as a candidate mediator of prostate cancer skeletal metastasis. Cancer Res. 66, 9065–9073 (2006).
[7] G. Amuthan, G. Biswas, H. K. Ananadatheerthavarada, C. Vijayasarathy, H. M. Shephard, N. G. Avadhani, Mitochondrial stress-induced calcium signaling, phenotypic changes and invasive behavior in human lung carcinoma A549 cells. Oncogene 21, 7839–7849 (2002).
[8] K. Nakajima, M. Tamai, S. Okaniwa, Y. Nakamura, M. Kobayashi, T. Niwa, N. Horigome, N. Ito, S. Suzuki, S. Nishio, M. Komatsu, Humoral hypercalcemia associated with gastric carcinoma secreting parathyroid hormone: A case report and review of the literature.Endocr. J. 60, 557–562 (2013).
[9] J. T. S. Sargent, O. P. Smith, Haematological emergencies managing hypercalcaemia in adults and children with haematological disorders. Br. J. Haematol. 149, 465–477 (2010).
[10] K. Hizaki, H. Yamamoto, H. Taniguchi, Y. Adachi, M. Nakazawa, T. Tanuma, N. Kato, Y. Sukawa, J. V. Sanchez, H. Suzuki, S. Sasaki, K. Imai, Y. Shinomura, Epigenetic inactivation of calcium-sensing receptor in colorectal carcinogenesis. Mod. Pathol. 24,876–884 (2011).
[11] M. F. Carroll, D. S. Schade, A practical approach to hypercalcemia. Am. Fam. Physician 67, 1959–1966 (2003).
[12] A. E. Mirrakhimov, Hypercalcemia of malignancy: An update on pathogenesis and management. N. Am. J. Med. Sci. 7, 483–493 (2015).
[13] https://www.statnews.com/2018/04/18/scientists-biomedical-tattoo-cancer/
6個月內黑色素減少有限
接下來就是把文身細胞植入小鼠體內試一試了！為了方便觀察，研究者選了沒有毛髮的裸鼠，在它們的身體一側植入封裝好的文身細胞，一側植入不同腫瘤組織，有乳腺癌、結腸癌這樣會造成高血鈣的癌症，也有腺瘤這樣與高血鈣無關的。
結果令人激動啊，移植了高血鈣相關腫瘤的小鼠都在植入位置上長出了一塊文身，對照的小鼠則完全沒有變黑的跡象！更令人激動的是，在實驗進行的38天內，這些裸鼠可完全沒有患病的跡象，都活潑得很呢！
對比很鮮明啊
可以說是超級激動啦~要是這種文身細胞在人體內也能夠同樣起效的話，那麼它應該可以幫助高風險人群監測腫瘤發生，癌症就可以在很早的階段被查出、被治癒啦~
當然，與高血鈣相關的也不僅僅是癌症，還有甲亢、肉芽腫、認知障礙、腎衰等等疾病，這種細胞只能是作為一種輔助的篩查手段，具體確診還是要看醫生們的！
Fussenegger表示，這個思路不僅僅可以用在監測癌症上，它可以對任何生物標誌物進行監測，將來這種文身細胞很可能會應用在許多緩慢進展的疾病上，例如神經退行性疾病。[13]
參考資料：
[1] K. Spindler, [The man in the ice under special consideration of paleo-pathological evidence]. Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 85, 229–236 (2001).
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[8] K. Nakajima, M. Tamai, S. Okaniwa, Y. Nakamura, M. Kobayashi, T. Niwa, N. Horigome, N. Ito, S. Suzuki, S. Nishio, M. Komatsu, Humoral hypercalcemia associated with gastric carcinoma secreting parathyroid hormone: A case report and review of the literature.Endocr. J. 60, 557–562 (2013).
[9] J. T. S. Sargent, O. P. Smith, Haematological emergencies managing hypercalcaemia in adults and children with haematological disorders. Br. J. Haematol. 149, 465–477 (2010).
[10] K. Hizaki, H. Yamamoto, H. Taniguchi, Y. Adachi, M. Nakazawa, T. Tanuma, N. Kato, Y. Sukawa, J. V. Sanchez, H. Suzuki, S. Sasaki, K. Imai, Y. Shinomura, Epigenetic inactivation of calcium-sensing receptor in colorectal carcinogenesis. Mod. Pathol. 24,876–884 (2011).
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[13] https://www.statnews.com/2018/04/18/scientists-biomedical-tattoo-cancer/