「臨床試驗」華山醫院正在開展的腦膠質瘤臨床試驗

[臨床試驗]華山醫院正在開展的腦膠質瘤臨床試驗- 花瑋毛穎 | 中華醫學資訊導報

神外前沿訊， 3月16-17日，第二屆中國腦膠質瘤學術大會暨中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會第二屆年會在湖南長沙召開。《中華醫學資訊導報》團隊為本屆大會製作了特刊並授權神外前沿轉載，以饗讀者。

腦膠質瘤臨床試驗——我們的責任

作者：復旦大學附屬華山醫院花瑋毛穎

膠質瘤是最常見的中樞神經系統惡性腫瘤，預後極差，致殘率高，加重家庭、社會經濟負擔。分子標誌物的發現為腦膠質瘤的診斷、治療、預後判斷帶來了革命性的改變，

將膠質瘤帶入分子分型的“精准醫學”時代。儘管如此，臨床試驗仍是所有轉化醫學、療效判斷的金標準，是新藥能否上市最關鍵的指標。最重要的，臨床試驗是我們醫師的責任。

1、臨床試驗的誕生與衍變

臨床試驗已有近300年的歷史，第一個臨床試驗產生於18世紀的英國：維生素C缺乏症（壞血病）是一直困擾英國海軍的主要健康問題。 1747年，海軍醫師James Lind設計了第一個臨床對照試驗——比較了當時用於治療壞血病的6種方法，得出了柑橘和檸檬治療壞血病有效的結論。這項研究被視為第一個臨床對照試驗，論文於1753年發表， JamesLind 也被認為是臨床對照試驗歷史發展的先驅者之一。

1946年，第一個設計規範的臨床隨機雙盲對照試驗——鏈黴素治療結核子試驗在英國展開。

這項覆蓋整個英國的多中心、隨機對照試驗（RCT）結果證明鏈黴素治療結核病有效。 1964年赫爾辛基宣言對臨床實驗進行了規範。 2015年臨床試驗提出了多學科平臺，例如全球腦膠質瘤適應性臨床創新試驗體系及序貫型臨床試驗新方法。

那麼什麼是臨床試驗呢？按照國家食品藥品監督管理總局頒佈的《藥物臨床試驗品質管制規範》中的定義：“臨床試驗是指任何在人體（患者或健康志願者）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及／或試驗藥物的吸收、分佈、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。 ”這裡的藥物廣義地包括臨床用藥、放射治療、病毒治療、不同手術方法等等。

臨床試驗一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期和EA P臨床試驗。國家對於臨床試驗的設計、受試者招募、試驗進行、試驗記錄與結果分析等有著極其嚴格的規定。臨床試驗設計與進行必須嚴格遵照我國法律法規與國際標準。

2、腦膠質瘤臨床試驗推進疾病研究進展

截至2018年1月，在美國臨床試驗資料庫中註冊的全球在研膠質瘤臨床試驗共1934項，其中美國1329項，中國（不包括港、澳、台）64項。 1934項臨床試驗中Ⅰ期試驗41.10%， Ⅱ期試驗50.74%， Ⅲ期試驗7.6%， Ⅳ期試驗0.57%。

近年來神經外科的RCT（隨機對照試驗）研究逐漸增多,不僅數量顯著增加，神經外科干預的RCT研究在設計與報導等幾個方面都取得了較大改善。其中最經典的是2005年Stupp等人組織的Ⅲ期臨床試驗，其驗證了手術後聯合替莫唑胺與放療聯用對於膠質母細胞瘤治療的有效性，

將膠質母細胞瘤的中位生存期延長至14.6個月，堪稱膠質瘤臨床研究的“里程碑”。

2015年JAMA 報導695例多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者，腫瘤治療電場聯合替莫唑胺較單獨使用替莫唑胺對原發GBM患者的無進展生存率（PFS）與總體生存率（OS）有顯著改善。

臨床試驗既有療效很好，也有療效不符預期者。 Avastin是VEGFA單抗，在晚期結腸癌、肺癌、腎癌中經臨床試驗證實療效均較為肯定。因為膠質瘤也是富血供腫瘤， Avastin被嘗試用於膠質瘤。 2011年JCO 報導了70例原發GBM，貝伐珠單抗加Stupp方案相較單用Stupp方案，對GBM患者的OS無顯著延長。

此外，一些新穎的治療方法，如免疫治療等方興未艾。如：嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）是目前新興的熱門免疫治療方法。

NEJM 報導的一例令人矚目：該患者為50周歲男性，首發腫瘤為右顳葉GBM，接受了標準的Stupp方案，手術後6個月復發，接受了靶向IL13BBζ的CAR-T治療，治療後患者顱內與脊髓內的腫瘤有明顯縮小， PFS維持了7.5個月。最終腫瘤多發、遠隔部位復發。其他如各種疫苗多處於Ⅰ期臨床試驗，其靶點包括IDH1突變、H3.3K27M等。免疫治療是否能夠進一步提高膠質瘤患者的預後，這仍有待進一步的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗驗證。

3、華山醫院正在開展的腦膠質瘤臨床試驗

華山醫院神經外科一直重視臨床試驗的開展與轉化，對99例原髮膠質母細胞瘤進行提早的替莫唑胺化療，與標準Stupp方案對比，多中心、RCT結果顯示化療提前組OS顯著延長（2015年）。

針對EGFR靶點，我們已通過美國腫瘤放射治療協作組織認證，參與了ABT-414抗EGFR擴增靶向治療原髮膠質母細胞瘤的國際多中心臨床試驗。

還開展了針對複髮膠質母細胞瘤的抗EGFR擴增靶向治療。

同時還有其他多項臨床實驗在研，以期使患者早日獲益。

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參與了ABT-414抗EGFR擴增靶向治療原髮膠質母細胞瘤的國際多中心臨床試驗。