衰老和癌症的結束？科學家揭示了“不朽”酶端粒酶的結構

製造藥物就像試圖在分子水準上選擇鎖。有兩種方法可以繼續。您可以隨機嘗試數千個不同的金鑰，希望找到適合的金鑰。

製藥業一直都在做– 有時會篩選數十萬種化合物，看它們是否與某種酶或蛋白質相互作用。但不幸的是，它並不總是有效的– 從宇宙開始以來，有更多的藥物分子形狀已經過去了幾秒鐘。

另外，就像一個安全的駭客，你可以對你想打開的鎖進行X光檢查，並從你得到的照片中找出鑰匙的可能形狀。這對發現藥物更有效，因為在研究人員進入實驗室找到最好的化合物之前，您可以使用電腦模型來確定有希望的化合物。現在，一篇發表在Nature上的研究報告展示了一種被稱為端粒酶的關鍵抗衰老酶的詳細圖像 – 這種希望能夠加速衰老並治癒癌症。

每個有機體將其DNA包裝到染色體中。在像大腸桿菌這樣的簡單細菌中，這是一個單一的小圓圈。

更複雜的生物體具有更多的DNA和多條線性染色體（22對加性染色體）。這些可能是因為它們提供了進化優勢，但它們也有不利之處。

每個染色體末端都有一個稱為端粒的保護帽。但是，大多數人類細胞不能複製它們– 意味著每次分裂時，

它們的端粒變短。當端粒變得太短時，細胞進入稱為“衰老”的有毒狀態。如果這些衰老細胞沒有被免疫系統清除，它們開始損害它們所在組織的功能。幾千年來，人們已經意識到隨著時間的推移，組織功能的這種逐漸妥協，而不知道是什麼造成了它。我們簡單地稱之為老化。

輸入端粒酶，一種專門的端粒修復酶，分為兩部分– 能夠將DNA添加到染色體末端。第一部分是一種稱為TERT的蛋白質，用於複製。第二個組分被稱為TR，一小片RNA 作為範本。這些一起形成端粒酶，它在染色體的末端上下移動，複製範本。在底部，一個人類端粒大約有3000個拷貝的“TTAGGG”– 由端粒酶沉澱和維持。但令人遺憾的是，除了精子，卵子和一些免疫細胞之外， TERT的產生在人體組織中被抑制。

老化與癌症

有機體通過這種方式來調節它們的端粒維持，因為它們正在走生物走鋼絲。一方面，他們需要通過細胞分裂來替代他們在日常生活中失去的細胞。然而，任何具有無限分裂能力的細胞都是腫瘤的種子。事實證明，大多數人類癌症比周圍的細胞具有活性端粒酶和更短的端粒。

這表明他們來自哪個細胞正常分裂，但隨後拿起一個突變，使TERT重新開始。癌症和衰老是同一枚硬幣的反面，總的來說，端粒酶正在做翻動。抑制端粒酶，你有癌症治療，啟動它，你防止衰老。至少，這是理論。

新研究背後的研究人員不僅能夠獲得一部分酶的結構，而且能夠獲得整個分子在工作中的結構。這是一個涉及使用低溫電子顯微鏡的技術，

這種技術使用電子束（而不是光）從不同角度拍攝數千個單個分子的詳細圖像，並將其結合起來進行計算。

在開發這種方法之前，科學家去年為此獲得了諾貝爾獎，因此有必要使蛋白質結晶以對它們進行成像。這通常需要數千次嘗試和多年的嘗試，如果它工作的話。

青春藥劑？

TERT本身就是一個大分子，儘管使用基因療法將其引入正常小鼠後延長了壽命，但這在技術上具有挑戰性並且充滿了困難。可以打開產生它的酶的藥物要好得多，更容易交付並且製造成本更低。

我們已經知道一些抑制和啟動端粒酶的化合物– 這是通過繁瑣的隨機篩選藥物過程發現的。可悲的是，它們效率不高。

一些最具挑釁性的研究涉及化合物TA-65（Cycloastragenol）– 一種天然產物，通過實驗延長端粒，並聲稱在早期黃斑變性（視力減退）中顯示益處。因此，TA65已經通過互聯網銷售，並至少引發了一起（隨後駁回）的訴訟，稱其導致用戶患上癌症。這個令人傷心的故事說明了一個重要的公共健康資訊，最好簡單地概括為“不要在家裡試用這個”。

然而，我們所知的端粒酶抑制劑迄今為止在各種癌症中具有真正的臨床益處，特別是與其他藥物組合。但是，所需劑量相對較高。

這項新研究非常有希望，因為通過瞭解端粒酶的結構，我們可以使用電腦模型來確定最有前途的啟動劑和抑制劑，然後測試它們以找出哪些最有效。這是一個比隨機嘗試不同分子以查看它們是否工作更快的過程。

那麼我們可以走多遠？在癌症方面，很難說。身體可以很容易地抵抗癌症藥物，包括端粒酶抑制劑。在沒有癌症的情況下放慢衰老的前景有些容易估計。在小鼠中，刪除衰老細胞或給予端粒酶（基因治療）均使壽命增加20％左右 – 儘管技術效率不高。可能在某些時候，其他老化機制，例如受損蛋白質的積累，開始發揮作用。

但如果我們設法阻止由使用端粒酶活化的衰老細胞引起的老化，我們可以開始全力以赴解決這些額外的老化過程。我們有充分的理由樂觀地認為，我們很快可以活得比我們今天更長，更健康。

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然而，我們所知的端粒酶抑制劑迄今為止在各種癌症中具有真正的臨床益處，特別是與其他藥物組合。但是，所需劑量相對較高。

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