非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明確的肝臟損害因素所致的、以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特徵的一組臨床病理綜合征， 其疾病譜包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化和肝硬化[1]。 隨著肥胖和MetS的流行， NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康查體肝酶異常的首要原因， 嚴重危害人民的生命健康。 因此， 準確診斷NAFLD患者的脂肪變、炎症和纖維化程度對於確定治療時機和方法、以及判斷預後具有重要的意義。
目前， 公認診斷NAFLD炎症和纖維化程度的“金標準”為肝組織活檢， 由於其具有一定的創傷性且費用昂貴，
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一、脂肪肝變的無創診斷
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肝脂肪變的嚴重程度與MetS和T2DM的發生、發展密切相關， 準確評估脂肪肝變程度對於控制肝臟疾病的發展及改善預後非常重要。
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1.影像學診斷
可用於脂肪肝變診斷的常用影像學檢查包括超聲、電子電腦斷層掃描(CT)、常規磁共振成像(MRI)和磁共振波譜成像(MRS)。 B超是臨床應用廣泛的影像學診斷工具， 但是B超對輕度脂肪肝診斷的敏感性低， 特異性也有待提高， 因為彌漫性肝纖維化和早期肝硬化時也可以觀察到脂肪肝的典型特徵[4]。 FibroScan®是一項基於超聲的肝臟暫態彈性成像平臺定量診斷脂肪肝的新技術， 能夠檢出5%以上的肝脂肪變， 準確區分輕度肝脂肪變與中-重度肝脂肪變術，
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2.血清學標誌物
應用 BMI、腰圍、血清甘油三酯(TG)和 γ-穀氨醯轉肽酶(GGT)水準等指標組合的脂肪肝指數、肝脂肪變指數等， 對脂肪肝的診斷性能存在年齡、種族群 體等差異，
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二、脂肪性肝炎的無創診斷
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NASH是單純性脂肪肝進展至肝硬化和肝細胞癌(HCC)的中間階段且難以自行康復， NAFLD患者中識別10%~30%的NASH更具臨床意義。
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1.影像學診斷
迄今為止， 還沒有證據表明影像學技術包括超聲、CT、MRI和MRS能夠有效鑒別NASH和NAFL， 僅將影像學診斷作為需要其他檢測專案的輔助手段。
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2.血清學標誌物
開發預測NASH的血清生化學標誌物是當前的研究熱點。 研究最為廣泛的一種新診斷 NASH的生物標誌物是迴圈水準的細胞角蛋白18(CK-18)片段， NASH患者血清CK-18 M30水準明顯高於NAFL患者， 受試者工作曲線下面積(AUROC) 為0.82(95% CI 0.76~0.88)， 診斷NASH的特異性和靈敏性分別為99.9%和85.7%[9-10]。 MetS、血清 ALT 和CK⁃18水準持續增高， 提示 NAFLD 患者可能存在 NASH， 需要進一步的肝活檢組織學檢查證實[11]。 除了上述標誌物外， 其他血清標誌物也可以反應炎症進展和肝細胞壞死程度， 如鐵蛋白、瘦素、脂聯素等， 但是這些指標因其所受干擾因素較多， 還存在爭議， 只可作為NASH診斷方法的補充。
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三、肝纖維化的診斷
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肝纖維化是唯一準確預測肝臟不良結局的肝臟病理學改變，在NAFLD患者中診斷顯著肝纖維化和肝硬化對預後判斷的價值大於區分單純性脂肪肝與 NASH。
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1.影像學診斷
超聲、CT對嚴重肝纖維化、肝硬化診斷準確性較高，但對於輕中度肝纖維化的診斷價值有限。FibroScan®不僅可以定量檢測人體肝臟中的脂肪變程度，還可以利用低頻彈性震動性波在肝纖維中的傳播速度來檢測肝臟硬度(LSM)，結果受操作者影響小，更為客觀。肥胖症會影響 FibroScan® 檢測成功率，高達25%的患者無法通過M探頭成功獲取準確的LSM。此外，LSM判斷各期纖維化的閾值需要與肝病病因相結合；重度肝脂肪變(CAP值顯著增高)、明顯的肝臟炎症(血清轉氨酶大於 5 ULN)、肝臟淤血和淤膽等都可高估 LSM判斷肝纖維化的程度[11]。基於 MRI 的即時彈性成像(MRE)對 NAFLD 患者肝硬化診斷的陽性預測值與 VCTE 相似，但MRE陰性預測值更高[12]。一項前瞻性研究發現，MR在鑒別早期肝纖維化(F0~2)和進展性肝纖維化(F3~4)方面有較高的診斷意義，AUROC為0.924[13]。
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2.血清標誌物
臨床上採用血清標誌物的評分系統主要有:天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)與ALT的比值(AAR)、FibroTest、APRI、FIB-4、NFS、BARD等。ARR是最簡單的纖維化評分組合。當AAR>I時，預示著肝臟早期纖維化的發生。BARD評分系統納入了BMI、AAR及是否有2型糖尿病3項標準對肝纖維化進行評分：BMI≥28 kg/m2，1分；AAR≥0.8，2分；2型糖尿病，1分；總分大於或等於2分高度提示肝硬化可能，AUROC為0.70~0.81。FIB-4評分系統納入了血小板、 ALT、AST水準及年齡。但是基於 FibroScan®的振動控制暫態彈性成像(VCTE)檢測的肝臟彈性值(LSM)對 NAFLD 患者肝纖維化的診斷效能優於 NFS、APRI、FIB⁃4 等預測模型，有助於區分無/輕度纖維化 (F0、F1) 與進展期肝纖維化 (F3、F4)[14]。
大多數NAFLD患者臨床症狀不明顯，只有結合病史、實驗室、影像學等檢查進行綜合分析才能得出準確的診斷。理想的無創診斷方法應該具備以下特點：定量肝脂肪變和纖維化程度，鑒別NAFL和NASH，靈敏性和特異性高，簡便、價廉。今後NAFLD無創診斷的研究方向需優化無創診斷模型，開發有效的血清學和影像學無創診斷技術。
參考文獻：
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[9] Wieckowska A, Zein NN, Yerian LM, et al. In vivo assessment of fiver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in non-alcoholic fatty liverdisease[J]. Hepatology, 2006, 44(1):27—33.
[10] Feldstein AE, Wieckowska A, Lopez AR, et al. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis a multicenter validation study[J].Hepatology，2009，50(4):1072-1078.
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[12] SINGH S, MUIR AJ, DIETERICH DT, FALCK-YTTER YT. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on the Role of Elastography in Chronic Liver Diseases[J]. Gastroenterology, 2017, 152(6): 1544⁃1577.
[13] Loomba R, Wolfson T, Ang B, et a1. Magnetic resonance elastography predicts advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a prospective study[J]. Hepatology, 2014, 60(6):1920-1928.
[14] PETTA S, WONG VW, CAMMÀ C, et al. Improved noninvasive prediction of liver fibrosis by liver stiffness measurement in patients with nonalcoholic fatty liver disease accounting for controlled attenuation parameter values[J]. Hepatology, 2017, 65(4): 1145⁃1155.
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三、肝纖維化的診斷
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肝纖維化是唯一準確預測肝臟不良結局的肝臟病理學改變，在NAFLD患者中診斷顯著肝纖維化和肝硬化對預後判斷的價值大於區分單純性脂肪肝與 NASH。
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1.影像學診斷
超聲、CT對嚴重肝纖維化、肝硬化診斷準確性較高，但對於輕中度肝纖維化的診斷價值有限。FibroScan®不僅可以定量檢測人體肝臟中的脂肪變程度，還可以利用低頻彈性震動性波在肝纖維中的傳播速度來檢測肝臟硬度(LSM)，結果受操作者影響小，更為客觀。肥胖症會影響 FibroScan® 檢測成功率，高達25%的患者無法通過M探頭成功獲取準確的LSM。此外，LSM判斷各期纖維化的閾值需要與肝病病因相結合；重度肝脂肪變(CAP值顯著增高)、明顯的肝臟炎症(血清轉氨酶大於 5 ULN)、肝臟淤血和淤膽等都可高估 LSM判斷肝纖維化的程度[11]。基於 MRI 的即時彈性成像(MRE)對 NAFLD 患者肝硬化診斷的陽性預測值與 VCTE 相似，但MRE陰性預測值更高[12]。一項前瞻性研究發現，MR在鑒別早期肝纖維化(F0~2)和進展性肝纖維化(F3~4)方面有較高的診斷意義，AUROC為0.924[13]。
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2.血清標誌物
臨床上採用血清標誌物的評分系統主要有:天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)與ALT的比值(AAR)、FibroTest、APRI、FIB-4、NFS、BARD等。ARR是最簡單的纖維化評分組合。當AAR>I時，預示著肝臟早期纖維化的發生。BARD評分系統納入了BMI、AAR及是否有2型糖尿病3項標準對肝纖維化進行評分：BMI≥28 kg/m2，1分；AAR≥0.8，2分；2型糖尿病，1分；總分大於或等於2分高度提示肝硬化可能，AUROC為0.70~0.81。FIB-4評分系統納入了血小板、 ALT、AST水準及年齡。但是基於 FibroScan®的振動控制暫態彈性成像(VCTE)檢測的肝臟彈性值(LSM)對 NAFLD 患者肝纖維化的診斷效能優於 NFS、APRI、FIB⁃4 等預測模型，有助於區分無/輕度纖維化 (F0、F1) 與進展期肝纖維化 (F3、F4)[14]。
大多數NAFLD患者臨床症狀不明顯，只有結合病史、實驗室、影像學等檢查進行綜合分析才能得出準確的診斷。理想的無創診斷方法應該具備以下特點：定量肝脂肪變和纖維化程度，鑒別NAFL和NASH，靈敏性和特異性高，簡便、價廉。今後NAFLD無創診斷的研究方向需優化無創診斷模型，開發有效的血清學和影像學無創診斷技術。
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