武大雷愛文課題組實現無外部氧化劑的烯

近日， 武漢大學雷愛文課題組在Nat.Commun.發表了由光和鈷肟雙催化體系協助的高選擇性氧化D-A反應。 作者發現多種六元芳香環都可以在室溫下由具有富電性的親雙烯體與苯乙烯衍生物發生[4+2]環化而合成。 該方法具有反應條件溫和、原子經濟性高的特點。 文章doi:10.1038/s41467-018-03534-z。

六元芳香環作為一類非常有價值的結構單元， 廣泛存在于天然產物、藥物和功能材料中。 一直以來， 對多取代芳香環的區域選擇性合成引起了工業界和學術界的極大興趣。 Diels–Alde（D-A）反應是有機合成化學中中非常重要的形成C-C鍵的手段之一。 通過D-A反應/氧化反應的串聯，

可以方便的構建多取代六元芳香環， 並能保證被引入官能團的區域選擇性。 在經典的D-A反應中， 丁二烯與乙烯反應生成環己烯， 並失去一個不飽和度。 通過使用預氧化的高價態反應物可以實現D-A反應與氧化反應的串聯用於構建六元芳環（Fig1a）。

從步驟經濟性和原子經濟性上考慮， 能夠保留反應體系不飽和度的脫氫D–A反應無疑是更為理想的一種方法。 因為它可以避免預氧化步驟和當量的氧化劑加入。 2015年， Brummond小組發展了一種微波協助的分子內烯-炔間的脫氫D-A反應用來合成萘的衍生物， 反應無需外部氧化劑（J. Org. Chem. 2015， 80, 11686.）。 然而， 要實現溫和的條件下的脫氫[4+2]環化反應依然十分具有挑戰性， 因為通常反應需要較高的溫度以克服熱引發的D-A反應的高活化能。

作者認為烯烴自由基陽離子物種是環化反應的關鍵中間體（Fig 1b）。 1,1-二苯乙烯與4-乙炔基茴香醚的[4+2]環化反應由於其電性不匹配因此環化反應並不能在熱活化下進行。 作者發現在藍色LED燈照射下， 使用Acr-Mes ClO4- 作為光敏劑， Co(dmgH)2pyCl （5S-1）作為共催化劑時可以使反應順利發生，

並以66% 的收率得到萘衍生物， 反應可以保持單一的區域選擇性（Table 1， entry 1）。 作者通過氣相色譜檢測到了H2的釋放。 通過鈷肟催化劑的篩選發現， Co(dgmH)2py2PF6 (5)可以進一步提高反應活性， 並以75%的收率得到目標產物（Table 1, entry 6）。 對照實驗表明， 當單獨省略每個組分時， 反應均不會發生（Table 2）。

作者在底物適用性篩查中發現這種雙重催化體系可以實現炔烴與多種苯乙烯衍生物發生氧化[4+2]環化（Fig 2）。 帶有供電子基或吸電子基的1,1-二苯乙烯衍生物與4-甲氧基苯乙炔可以順利進行反應。 該催化體系也適用於三取代的芳基烯烴（3ag，

3ah）， 單取代的芳基烯烴（3ai）和內烯（3aj）。 另外， 各種類型取代的炔烴也適用於該反應體系(3ba–3br)。 該方法還可以擴展到雜芳環炔烴（3bi）和脂肪族炔烴（3bn）。 但當使用1,2-二苯基乙炔作為親雙烯體時， 由於苯基的吸電子性質， 該反應的反應性幾乎停止。 值得注意的是， 作者使用該方法成功製備了一個雌酮衍生物（3br）， 突出了該方法良好的官能團耐受性和潛在應用價值。

接下來，作者發現該體系也適用于分子內烯-炔的脫氫[4+2]環加成反應（Fig 3）。除炔以外，其它富電子親雙烯體二氫呋喃（8）和苯並呋喃（10）也可用於這種氧化D-A反應（Fig 4）。與Brommund發展的反應體系相比，這種雙重催化體系可以在更溫和的條件下實現這種轉化。並且該光催化方案的底物範圍與先前報導的熱反應不同。

在實用性方面，該雙催化體系可以實現克級的反應規模，甚至可以使用太陽光作為光源（Fig 5）。當反應在沒有攪拌的情況下置於在陽光充足的地方2天，可以獲得55％的收率。

為了進一步瞭解光催化過程，作者進行了光催化劑的Stern-Volmer研究（Fig 6a）和動力學同位素效應實驗（Fig 6b）。發現4的激發態的螢光強度可以通過1,1-二苯基乙烯和4-乙炔基線性淬滅。相反，電中性苯乙炔或烷基炔不能淬滅光敏劑激發態的發射。因此，作者認為炔烴優選用作親雙烯體。動力學同位素效應（KIE）值顯示芳香C-H鍵的裂解可能不是反應的決速步驟。

接下來，作者提出了反應的機理（fig 6）,烯烴的二聚可以通過GC-MS檢測，表明烯烴自由基陽離子可能是反應中間體。親雙烯體2對自由基陽離子I進攻得到自由基陽離子II，其進一步環化和去質子化形成碳自由基中間體III。III的進一步氧化和質子消除得到所需的芳族化合物。在鈷催化迴圈中，三價Co（III）物種5可以被還原為一價Co（I）物種14，其與釋放的質子生成Co（III）-H物種15。最後釋放一分子氫氣完成催化迴圈。

結語：作者發展了一種脫氫的[4+2]環化反應，該反應可以作為合成多取代芳烴的有力工具。該反應可以在室溫下進行，並且具有良好的區域選擇性。這種高原子經濟性的有機合成策略將會在重要天然產物，藥物和功能材料的合成上發揮重要作用。

接下來，作者發現該體系也適用于分子內烯-炔的脫氫[4+2]環加成反應（Fig 3）。除炔以外，其它富電子親雙烯體二氫呋喃（8）和苯並呋喃（10）也可用於這種氧化D-A反應（Fig 4）。與Brommund發展的反應體系相比，這種雙重催化體系可以在更溫和的條件下實現這種轉化。並且該光催化方案的底物範圍與先前報導的熱反應不同。

在實用性方面，該雙催化體系可以實現克級的反應規模，甚至可以使用太陽光作為光源（Fig 5）。當反應在沒有攪拌的情況下置於在陽光充足的地方2天，可以獲得55％的收率。

為了進一步瞭解光催化過程，作者進行了光催化劑的Stern-Volmer研究（Fig 6a）和動力學同位素效應實驗（Fig 6b）。發現4的激發態的螢光強度可以通過1,1-二苯基乙烯和4-乙炔基線性淬滅。相反，電中性苯乙炔或烷基炔不能淬滅光敏劑激發態的發射。因此，作者認為炔烴優選用作親雙烯體。動力學同位素效應（KIE）值顯示芳香C-H鍵的裂解可能不是反應的決速步驟。

接下來，作者提出了反應的機理（fig 6）,烯烴的二聚可以通過GC-MS檢測，表明烯烴自由基陽離子可能是反應中間體。親雙烯體2對自由基陽離子I進攻得到自由基陽離子II，其進一步環化和去質子化形成碳自由基中間體III。III的進一步氧化和質子消除得到所需的芳族化合物。在鈷催化迴圈中，三價Co（III）物種5可以被還原為一價Co（I）物種14，其與釋放的質子生成Co（III）-H物種15。最後釋放一分子氫氣完成催化迴圈。

結語：作者發展了一種脫氫的[4+2]環化反應，該反應可以作為合成多取代芳烴的有力工具。該反應可以在室溫下進行，並且具有良好的區域選擇性。這種高原子經濟性的有機合成策略將會在重要天然產物，藥物和功能材料的合成上發揮重要作用。