BRCA1和BRCA2相關性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）是最常見的遺傳性癌症， 隨著對疾病瞭解的不斷深入， 攜帶BRCA1和BRCA2胚系病理改變個體及家族內有風險個體的諮詢、診斷與管理也不斷進展， 美國的Petrucelli教授等撰文對此作了詳細介紹， 具體參見https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/腫瘤資訊對其內容作了編譯整理供專業人士學習參考。
診斷
有提示意義的結果
個人史或家族史（一級、二級和三級親屬）有如下特徵時， 應懷疑BRCA1和BRCA2相關HBOC， 包括：≤50歲診斷乳腺癌；卵巢癌；單側或雙側多原發乳腺癌；男性乳腺癌；三陰性乳腺癌， 特別是＜60歲診斷；患乳腺癌和/卵巢癌時， 同時患有胰腺癌和/前列腺癌（Gleason評分≥7）；猶太血統任何年齡診斷乳腺癌；≥2名親屬診斷乳腺癌， 一名年齡＜50歲；≥3名親屬患乳腺癌；以往家族內已有BRCA1或BRCA2胚系病理改變。
BRCA1和BRCA2胚系病理改變的可能性
已有模型用於評估個體或家族具有BRCA1或BRCA2胚系病理改變的可能性， 根據ASCO癌症易感性的遺傳學檢查政策，
確立診斷
BRCA1和BRCA2 HBOC的診斷依賴先驗者檢查到雜合性BRCA1或BRCA2胚系病理改變（表1）， BRCA1和BRCA2基因測序分析可與缺失/複製分析可同時進行。
表1 BRCA1和BRCA2相關HBOC的分子遺傳學檢查基因
猶太血統患者應考慮做靶定分析， 即檢查3個BRCA1和BRCA2基因的基礎胚系病理改變， 包括BRCA1c.68_69delAG (BIC:185delAG)、BRCA1c.5266dupC(BIC: 5382insC)和BRCA2c.5946delT (BIC:6174 delT)， 占所有猶太血統病理改變的99%。 如靶定分析未能發現病理改變， 可進行BRCA1和BRCA2測序和缺失/複製分析。
家族內如已明確存在BRCA1或BRCA2胚系病理改變， 有風險個體可行家族特異性改變檢查， 但以下情況除外：猶太血統應考慮同時檢查3個基礎胚系病理改變， 因經常會同時發生；母系或父系一方已有個體發現BRCA1或BRCA2胚系病理改變，
包括BRCA1和BRCA2及其他基因的多基因檢查亦可行， 檢查方法包括測序分析、缺失/複製分析以及其他非測序檢查方法。
臨床特徵
臨床描述
BRCA1和BRCA2相關HBOC主要增加男性和女性乳腺癌、卵巢癌和其他腫瘤如前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤的風險， 表2列出了相關風險。
表2 具有胚系BRCA1或BRCA2病理改變個體的惡性疾病風險
（1）乳腺癌：是BRCA1或BRCA2胚系病理改變時最常發生的惡性疾病， 薈萃分析顯示BRCA1/2病理改變不影響總生存， 與乳腺癌不良結果相關的證據並不統一。 BRCA1相關腫瘤更多表現為髓樣組織病理學、更高組織學分級、更多是雌激素和孕激素受體陰性， 較少HER2過表達， 因此BRCA1相關腫瘤多為三陰乳腺癌， 與基底樣乳腺癌有重疊。 文獻報導BRCA2胚系病理改變與三陰乳腺癌也有關聯， 三陰乳腺癌中BRCA2胚系病理改變發生率3%-17%。
（2）對側乳腺癌（CBC）：研究顯示接受保守治療女性CBC發生率更高，
（3）同側乳腺癌：二個病例對照研究顯示與散發乳腺癌相比， BRCA1/2胚系病理改變患者同側乳腺癌發生率明顯增加， 放療能明顯減低同側乳腺癌風險。
（4）卵巢癌（包括輸卵管癌和原發腹膜癌）：BRCA1或BRCA2胚系病理改變患者卵巢癌的病理類型多為漿液性腺癌， 級別更高， 並有突出的上皮內淋巴細胞， 明顯的核異型性和較多有絲分裂。 近期研究證實來自輸卵管的高級別漿液性癌多於卵巢， 有研究認為BRCA1或BRCA2胚系病理改變卵巢癌生存更優， 對含鉑治療有更高治療反應率， 無進展生存和總生存改善。 同樣鉑劑敏感的上皮性卵巢癌更可能具有BRCA1/2胚系病理改變。
（5）男性乳腺癌：男性30-40歲時發生乳腺癌風險更高，隨年齡增加發生率下降，與BRCA1相比，BRCA2胚系病理改變的男性乳腺癌發生風險更高。
（6）前列腺癌：BRCA1胚系病理改變增加前列腺癌發生風險3.7倍，轉化為65歲時累積風險8.6%；BRCA2胚系病理改變男性終生前列腺癌風險20%，65歲時風險增加8.6倍，轉化為絕對風險15%，BRCA2相關前列腺癌的組織學級別更高、總生存更差。
（7）胰腺癌：BRCA1或BRCA2胚系病理改變增加胰腺癌風險，相對風險分別為2.26和3.51，BRCA2增加胰腺癌的風險更突出，但也有研究顯示二者致胰腺癌風險相似。
（8）黑色素瘤：有關黑色素瘤的研究較少，但有報導顯示皮膚和眼內黑色素瘤風險在部分BRCA2胚系病理改變患者中增加。
（9）其他癌症：風險也會增加，但絕對風險較小。BCLC報導＜65歲且有BRCA1胚系病理改變女性，子宮體和子宮頸癌的相對風險分別為2.6和3.7；遺傳性乳腺癌荷蘭協作組報告膽囊和膽管癌相對風險增加，分別為3.5和5.0；子宮乳頭狀漿液性癌不是HBOC的表現；結直腸癌風險增加的報導未能進一步證實；無相關良性腫瘤或軀體異常與BRCA1/2胚系病理改變相關。
基因與表型相關性
卵巢癌和腹膜乳頭狀漿液性癌最常見， BRCA1較BRCA2胚系病理改變傾向於更早發病，BRCA2胚系病理改變患者發生男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤風險更高。
基因型-表型
BRCA1基因中心區域（核酸2401-4190）胚系病理改變導致蛋白截短時，乳腺癌風險低於周圍區域胚系病理改變， 3’端至核酸4191區域胚系病理改變時卵巢癌風險更低。猶太血統人群研究顯示BRCA1的5’端c.68_69delAG (BIC:185delAG) 胚系病理改變時卵巢癌風險更高，3’端c.5266dupC(BIC:5382insC)改變時較低；c.5266dupC改變時乳腺癌風險更高，且乳腺癌和卵巢癌風險均高於BRCA1的c.68_69delAG (BIC:185delAG) 和BRCA2的c.5946delT(BIC:6174delT)。
與其他區域胚系病理改變相比，BRCA1和BRCA2外顯子11及附近區域為卵巢癌簇區（OCCR），OCCR區域內的胚系病理改變發生卵巢癌風險高於乳腺癌。BRCA1和BRCA2基因內還有多個乳腺癌簇區（BCCR），BCCR區域內胚系病理改變時乳腺癌發生風險高於卵巢癌。
外顯性
與BRCA1/2胚系病理改變相關的最常見癌症是女性乳腺癌和卵巢癌，女性發生相關癌症風險87%，男性20%。
發生率
BRCA1/2相關HBOC是遺傳性卵巢癌和乳腺癌最常見形式，所有種族均可發生，除猶太血統外普通人群發生率1：400-1：500，猶太血統人群發生率1：40，BRCA1 c.68_69delAG(BIC:185delAG)1%，BRCA1c.5266dupC(BIC:5382insC) 0.1%-0.15%，BRCA2c.5946delT (BIC:6174delT) 1.52%。
遺傳相關疾病
BRCA2胚系病理改變與家族性胰腺癌和Fanconi貧血相關。
鑒別診斷
個體具有表3所示的癌症易感綜合征和/基因時也增加乳腺癌發生風險，很多情況下根據其他症狀可以鑒別，但有時分子檢查很有必要。
表3 與BRCA1和BRCA2相關HBOC鑒別的疾病癌症易感綜合征/基因
參考文獻
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301425
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（5）男性乳腺癌：男性30-40歲時發生乳腺癌風險更高，隨年齡增加發生率下降，與BRCA1相比，BRCA2胚系病理改變的男性乳腺癌發生風險更高。
（6）前列腺癌：BRCA1胚系病理改變增加前列腺癌發生風險3.7倍，轉化為65歲時累積風險8.6%；BRCA2胚系病理改變男性終生前列腺癌風險20%，65歲時風險增加8.6倍，轉化為絕對風險15%，BRCA2相關前列腺癌的組織學級別更高、總生存更差。
（7）胰腺癌：BRCA1或BRCA2胚系病理改變增加胰腺癌風險，相對風險分別為2.26和3.51，BRCA2增加胰腺癌的風險更突出，但也有研究顯示二者致胰腺癌風險相似。
（8）黑色素瘤：有關黑色素瘤的研究較少，但有報導顯示皮膚和眼內黑色素瘤風險在部分BRCA2胚系病理改變患者中增加。
（9）其他癌症：風險也會增加，但絕對風險較小。BCLC報導＜65歲且有BRCA1胚系病理改變女性，子宮體和子宮頸癌的相對風險分別為2.6和3.7；遺傳性乳腺癌荷蘭協作組報告膽囊和膽管癌相對風險增加，分別為3.5和5.0；子宮乳頭狀漿液性癌不是HBOC的表現；結直腸癌風險增加的報導未能進一步證實；無相關良性腫瘤或軀體異常與BRCA1/2胚系病理改變相關。
基因與表型相關性
卵巢癌和腹膜乳頭狀漿液性癌最常見， BRCA1較BRCA2胚系病理改變傾向於更早發病，BRCA2胚系病理改變患者發生男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤風險更高。
基因型-表型
BRCA1基因中心區域（核酸2401-4190）胚系病理改變導致蛋白截短時，乳腺癌風險低於周圍區域胚系病理改變， 3’端至核酸4191區域胚系病理改變時卵巢癌風險更低。猶太血統人群研究顯示BRCA1的5’端c.68_69delAG (BIC:185delAG) 胚系病理改變時卵巢癌風險更高，3’端c.5266dupC(BIC:5382insC)改變時較低；c.5266dupC改變時乳腺癌風險更高，且乳腺癌和卵巢癌風險均高於BRCA1的c.68_69delAG (BIC:185delAG) 和BRCA2的c.5946delT(BIC:6174delT)。
與其他區域胚系病理改變相比，BRCA1和BRCA2外顯子11及附近區域為卵巢癌簇區（OCCR），OCCR區域內的胚系病理改變發生卵巢癌風險高於乳腺癌。BRCA1和BRCA2基因內還有多個乳腺癌簇區（BCCR），BCCR區域內胚系病理改變時乳腺癌發生風險高於卵巢癌。
外顯性
與BRCA1/2胚系病理改變相關的最常見癌症是女性乳腺癌和卵巢癌，女性發生相關癌症風險87%，男性20%。
發生率
BRCA1/2相關HBOC是遺傳性卵巢癌和乳腺癌最常見形式，所有種族均可發生，除猶太血統外普通人群發生率1：400-1：500，猶太血統人群發生率1：40，BRCA1 c.68_69delAG(BIC:185delAG)1%，BRCA1c.5266dupC(BIC:5382insC) 0.1%-0.15%，BRCA2c.5946delT (BIC:6174delT) 1.52%。
遺傳相關疾病
BRCA2胚系病理改變與家族性胰腺癌和Fanconi貧血相關。
鑒別診斷
個體具有表3所示的癌症易感綜合征和/基因時也增加乳腺癌發生風險，很多情況下根據其他症狀可以鑒別，但有時分子檢查很有必要。
表3 與BRCA1和BRCA2相關HBOC鑒別的疾病癌症易感綜合征/基因
參考文獻
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301425
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