國內PD

本文轉載自“生物製藥小編”（作者： Armstrong）。

25個國產PD-1/PD-L1抗體申報臨床

在國外PD-1/PD-L1抗體創造了一個又一個里程碑的同時， 國內藥企也在抓緊進行跟蹤研發。

截至目前， 國內共申報25款PD-1/PD-L1抗體藥物， 包括14款PD-1抗體藥物、10款PD-L1抗體藥和1款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物。

國產PD-1/PD-L1抗體競爭格局

恒瑞、百濟神州、複宏漢霖、中山康方同時申報了PD-1/PD-L1抗體。 中山康方有2款PD-1藥物， 其中一款授權給翰中生物。

藥明生物開發了至少3款PD-1抗體和1款PD-L1抗體藥物。

藥明生物人源化PD-1抗體授權給智翔醫藥（根據專利發明人判斷， 尚未申報臨床）；引進轉基因鼠技術平臺以後， 開發了全人源的PD-1抗體和PD-L1抗體， 分別授權給譽衡和基石藥業。 基石藥業也同時申報了自主智慧財產權的人源化PD-1抗體， 根據專利發明人判斷仍為藥明生物開發。

李氏大藥廠子公司兆科藥業申報的PD-L1抗體STI-A1014， 來自Sorrento， 現研發代碼為ZKAB001。 此外， Sorrento同事開發了PD-1抗體STI-A1110， 授權給施維雅。

從技術角度來看， 國內PD-1、PD-L1抗體以重複開發為主， 即通過雜交瘤篩選並人源化。 但在這些企業中， 也不乏一些差異化創新的努力。 由於缺少前期基礎， 全人源抗體基本依靠國外的技術引進， 如藥明生物引進OMT轉基因技術平臺、兆科藥業引進Sorrento全人源PD-L1抗體、信達生物引進Adimab的酵母展示技術開發的全人源抗體IBI308。

除此之外， 基本為人源化抗體。 百濟神州的創新點在於通過Fc工程化改造以弱化ADCC作用， 改造技術源於既有技術的整合；邁博斯技術的創新點在於其免疫耐受破除技術， 獲得新表位的PD-L1抗體， 同時具有pH依賴性的結合特點；康寧傑瑞的技術創新點在於採用了納米抗體-Fc融合蛋白， 可以製成常溫下穩定的製劑。

臨床開發緊鑼密鼓

根據藥物臨床試驗登記與資訊公示平臺， 19個申報臨床的PD-1/PD-L1抗體， 已經有12個進入臨床研究， 共涉及11家藥企、12個PD-1/PD-L1抗體藥物、57項臨床研究， 覆蓋約7000名癌症患者。

從臨床研究情況來看， 百濟神州、恒瑞醫藥、君實生物、信達生物均已經開展Ⅲ期臨床試驗， 成為該領域的第一梯隊；譽衡藥業、百奧泰、嘉和生物、翰中生物、康寧傑瑞、基石藥業處於Ⅰ期臨床研究階段。

第一梯隊中也有快慢之別， 百濟神州、恒瑞醫藥的Ⅲ期臨床研究已覆蓋肝癌、非小細胞肺癌、食管癌， Ⅱ期臨床研究覆蓋範圍更廣。 君實生物僅有一項黑色素瘤Ⅲ期臨床研究在進行中，

信達生物則在進行非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究。 第一梯隊中君實生物、信達生物、恒瑞醫藥已經陸續申報上市， 並進入優先審評。

從適應症選擇上看， 研發整體上傾向於國內發病率較高的癌種， 如肝癌、肺癌、食管癌等。 黑色素瘤是PD-1抗體國外獲批的首個適應症， 但由於國內發病率較低， 針對該適應症的臨床研究並不多。 值得注意的是， 恒瑞醫藥大力推進PD-1抗體與其小分子抗癌新藥阿帕替尼（商品名艾坦）的聯合治療， 並力求攻克一些難治癌症， 如小細胞肺癌。 信達生物此前根據霍奇金淋巴瘤Ⅱ期臨床研究資料申報上市， 成為首個申報上市的國產PD-1抗體。 不過隨著藥審中心發佈進一步規範PD-1/PD-L1抗體的臨床研究基本要求後， 信達生物已經撤回該上市申請。

國產PD-1/PD-L1抗體申請FDA臨床

在國內激烈競爭的格局中，一些具有差異化特色的PD-1/PD-L1抗體已經敲開了FDA的大門，嘗試走向發達國家市場。康寧傑瑞/思路迪的KN035、百濟神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1316、複宏漢霖的HLX-10、麗珠單抗的LZM-009、君實生物的JS001和邁博斯的MSB2311、信達生物的信迪利單抗（獲准直接進入II/III期）等8款PD-1/PD-L1抗體已經先後向FDA遞交新藥臨床試驗（IND）申請。

總 結

近年來，國內PD-1/PD-L1抗體研究異常火熱，據估計，參與競爭的藥企超過百家，申報臨床的接近20家。隨著競爭日趨激烈，產品差異化、適應症選擇、聯合治療、外部合作等，該領域已經進入全面競爭的時代。想要脫穎而出，必須要使用差異化戰略。如在技術上，百濟神州、康寧傑瑞、邁博斯通過不同技術平臺尋求產品差異化設計；在產品運營上，百濟神州與新基合作，完善國內腫瘤產品線；恒瑞則依靠自身強大的腫瘤產品線，積極展開聯合治療等。需要一提的是，恒瑞PD-1抗體具有血管瘤副作用，極大影響“顏值”。不過對於處於第一梯隊的恒瑞來說，獲批應該問題不大，但副作用會影響其競爭力，突破點則是通過與阿帕替尼等聯合療法，攻克一些難治瘤種，如小細胞肺癌等以取得細分市場優勢。

PD-1/PD-L1的火熱，為無數腫瘤患者帶來新的治療選擇，為藥企帶來巨大機會的同時，也帶來巨大的挑戰。歐美在PD-1/PD-L1抗體領域走在前面，積累了許多經驗。如PD-L1伴隨診斷，PD-1抗體/CTLA4抗體、PD-1抗體/新型IL-2（NKTR-214）等聯合治療，劑型優化如Opdivo兩週一次改為四周一次等嘗試，完善和拓展了PD-1/PD-L1抗體的應用。國內眾多PD-1/PD-L1抗體的陸續上市，將大幅降低價格，提高PD-1/PD-L1 抗體藥物的可及性。如今PD-1/PD-L1仍處於上市應用的前夜，期待上述藥物能陸續上市造福患者。

PD-1/PD-L1火熱背後的過度重複開發也是不爭的事實，國內藥企的靶點佈局需要更多差異化和創新。儘管現階段跟蹤開發是必由之路，但湧現個別具有原創精神的藥企則昭示未來的趨勢。如鴻運華甯十年如一日專注GPCR抗體的開發等（前點擊閱讀針對GPCR靶點的抗體藥物研發），這樣專注、深耕的藥企在未來會越來越多，為中國生物醫藥的繁榮和發展帶來更多源動力。

PD-1，不是終點；中國生物醫藥，依舊在路上。

信達生物已經撤回該上市申請。

國產PD-1/PD-L1抗體申請FDA臨床

在國內激烈競爭的格局中，一些具有差異化特色的PD-1/PD-L1抗體已經敲開了FDA的大門，嘗試走向發達國家市場。康寧傑瑞/思路迪的KN035、百濟神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1316、複宏漢霖的HLX-10、麗珠單抗的LZM-009、君實生物的JS001和邁博斯的MSB2311、信達生物的信迪利單抗（獲准直接進入II/III期）等8款PD-1/PD-L1抗體已經先後向FDA遞交新藥臨床試驗（IND）申請。

總 結

近年來，國內PD-1/PD-L1抗體研究異常火熱，據估計，參與競爭的藥企超過百家，申報臨床的接近20家。隨著競爭日趨激烈，產品差異化、適應症選擇、聯合治療、外部合作等，該領域已經進入全面競爭的時代。想要脫穎而出，必須要使用差異化戰略。如在技術上，百濟神州、康寧傑瑞、邁博斯通過不同技術平臺尋求產品差異化設計；在產品運營上，百濟神州與新基合作，完善國內腫瘤產品線；恒瑞則依靠自身強大的腫瘤產品線，積極展開聯合治療等。需要一提的是，恒瑞PD-1抗體具有血管瘤副作用，極大影響“顏值”。不過對於處於第一梯隊的恒瑞來說，獲批應該問題不大，但副作用會影響其競爭力，突破點則是通過與阿帕替尼等聯合療法，攻克一些難治瘤種，如小細胞肺癌等以取得細分市場優勢。

PD-1/PD-L1的火熱，為無數腫瘤患者帶來新的治療選擇，為藥企帶來巨大機會的同時，也帶來巨大的挑戰。歐美在PD-1/PD-L1抗體領域走在前面，積累了許多經驗。如PD-L1伴隨診斷，PD-1抗體/CTLA4抗體、PD-1抗體/新型IL-2（NKTR-214）等聯合治療，劑型優化如Opdivo兩週一次改為四周一次等嘗試，完善和拓展了PD-1/PD-L1抗體的應用。國內眾多PD-1/PD-L1抗體的陸續上市，將大幅降低價格，提高PD-1/PD-L1 抗體藥物的可及性。如今PD-1/PD-L1仍處於上市應用的前夜，期待上述藥物能陸續上市造福患者。

PD-1/PD-L1火熱背後的過度重複開發也是不爭的事實，國內藥企的靶點佈局需要更多差異化和創新。儘管現階段跟蹤開發是必由之路，但湧現個別具有原創精神的藥企則昭示未來的趨勢。如鴻運華甯十年如一日專注GPCR抗體的開發等（前點擊閱讀針對GPCR靶點的抗體藥物研發），這樣專注、深耕的藥企在未來會越來越多，為中國生物醫藥的繁榮和發展帶來更多源動力。

PD-1，不是終點；中國生物醫藥，依舊在路上。