EASL2018∣直接抗病毒藥物治癒丙型肝炎病毒後遺留不同突變特性的表觀遺傳學特徵

背景和目的

丙型肝炎病毒（HCV）是肝細胞癌（HCC）的一個主要病因。 雖然直接抗病毒藥物（DAA）治療可以有效地清除HCV感染， 但流行病學研究表明，

抗HCV治療後的持續病毒學應答（SVR）並不能消除HCC 的風險。 我們假設 HCV 感染促進表觀遺傳學變異， 誘導宿主基因表達程式， 該程式涉及對 HCV 生命週期必不可少並且涉及腫瘤發生的細胞通路相關。 此外， HCV 在宿主染色質上留下“表觀遺傳學特徵”在DAA 治療後隨著病毒清除未完全恢復， 並可由表觀遺傳修飾藥物恢復。

方法

經DAA 治療前以及病毒清除一個月後， 評估HCV感染的肝細胞中活性的和抑制的染色質基因表達和全基因組蛋白修飾的模式。 ， 我們通過檢測64例由HBV、HCV以及其他病因所致的HCC樣本中低頻的伴隨突變來研究突變特徵， 探索全基因組染色質組織和基因組特徵之間的聯繫。

結果

我們證實HCV 感染誘導表觀遺傳學改變， 其重新編碼宿主基因表達並在病毒清除後作為“表觀遺傳學特徵”持續存在。

用不同表觀遺傳修飾的抑制劑治療HCV治癒的細胞恢復了表觀遺傳特徵和HCV誘導的細胞侵襲的致癌表型， 其在DAA治療後持續。 此外， 我們發現與其他HCC的病因相比， HCV所致HCC 肝活組織檢查中富集 C-T 突變， 這可能反映了我們觀察到的APOBEC已知特徵， 即在HCV 感染和治癒的細胞中表達上調， 並且下調基礎切除修復途徑。

結論

研究結果表明， HCV誘導的對其生命週期必不可少的表觀遺傳學失調在其清除之後依然存在。 這種HCV “肇事逃逸”的情景可能解釋了為什麼一些慢性HCV 感染患者在 HCV 清除後仍然發生HCC。 我們的發現為HCV 感染和 HCC 發生的結局以及SVR後的結局提供了新的見解， 並建立了病毒病原學與癌症基因組之間的新型機制聯繫。