2018年4月23日, 國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Cell Biology》雜誌線上發表了同濟大學生命科學與技術學院高紹榮教授和張勇教授課題組合作的題為“Reprogramming of H3K9me3-dependent heterochromatin during mammalian embryo development”的研究文章。 研究首次在全基因組水準上揭示了小鼠植入前及植入後胚胎發育過程中異染色質修飾H3K9me3的重程式設計過程, 並闡釋了異染色質修飾H3K9me3對於植入前胚胎中逆轉座子(Retro-transposons)沉默起到的重要作用。 同濟大學張勇教授實驗室的王晨飛博士, 高紹榮教授實驗室的劉曉雨博士、高亞威副教授及博士生楊磊為本文的共同第一作者, 高紹榮教授、張勇教授及高亞威副教授為本文的共同通訊作者。
異染色質修飾H3K9me3是一種抑制性的組蛋白修飾, 在成體細胞中大量存在於逆轉座子及部分基因啟動子區域, 通常被認為是細胞間命運轉換的壁壘。 前期研究發現在iPS細胞誘導及體細胞核移植(SCNT)的過程中人為去除H3K9me3修飾, 可以極大的提高重程式設計效率。 在早期胚胎發育的過程中, H3K9me3修飾必然會經歷大規模的重程式設計, 從而使得高度特化的父本和母本基因組重新獲得全能性, 並且完成後續的胚胎發育和細胞分化, 然而對於這一過程中H3K9me3重程式設計是怎樣實現的人們並不瞭解。
同濟大學高紹榮教授及張勇教授課題組長期以來致力於早期胚胎發育過程中表觀遺傳調控機制的研究。
綜上所述, 該研究首次繪製了早期胚胎發育及植入後胚胎細胞命運決定過程中異染色質修飾H3K9me3的建立圖譜, 探討了這種修飾的繼承、去除與重建對於細胞獲得全能性、維持穩定的基因組結構及確保細胞分化的方向性起到的作用。
示意圖:異染色質修飾H3K9me3在植入前及植入後胚胎發育過程中動態變化
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原文摘要:
H3K9me3-dependent heterochromatin is a major barrier of cell fate changes that must be reprogrammed after fertilization. However, the molecular details of these events are lacking in early embryos. Here, we map the genome-wide distribution of H3K9me3 modifications in mouse early embryos. We find that H3K9me3 exhibits distinct dynamic features in promoters and long terminal repeats (LTRs). Both parental genomes undergo large-scale H3K9me3 reestablishment after fertilization, and the imbalance in parental H3K9me3 signals lasts until blastocyst. The rebuilding of H3K9me3 on LTRs is involved in silencing their active transcription triggered by DNA demethylation. We identify that Chaf1ais essential for the establishment of H3K9me3 on LTRs and subsequent transcriptional repression. Finally, we find that lineage-specific H3K9me3 is established in post-implantation embryos. In summary, our data demonstrate that H3K9me3-dependent heterochromatin undergoes dramatic reprogramming during early embryonic development and provide valuable resources for further exploration of the epigenetic mechanism in early embryos.