3月13日， 南京傳奇生物的CAR-T療法獲得原國家食藥監總局（CFDA）的臨床試驗批件， 成為中國首個獲批臨床的CAR-T療法。 以往的抗癌藥物， 以延長壽命、提高生活品質為目標， CAR-T則著眼於“治癒”這一目標。
從2012年至今， CAR-T多次上演 “神跡”， 全球超過25個研究中心證實了其治療白血病、淋巴瘤等疾病時的有效性。 因其治療癌症的勢頭很猛， 2017年， 美國已批准CAR-T產品Kymriah和Yescarta上市。 今年1月， 原CFDA公佈的藥品優先審評名單中， 有3個CAR-T細胞製劑申請新藥臨床。
中國的CAR-T正處於臨床試驗“孕育”中， 已登記的臨床研究超過150個。
不過， 當我們為這一革命性突破歡欣鼓舞時， 還得冷靜地看到,沒有技術是完美的。 即便在治療白血病、淋巴瘤時， 這一療法的副作用目前亦不容忽視。
此外， CAR-T療法價格不菲， 已在美國上市的兩款產品分別售價47.5萬美元、37.3萬美元， 如果加上檢查、住院等費用， 每名患者花費將達到80萬至150萬美元。 2018年4月1日，
當然， 對於無價的生命而言， 這算不了什麼。 但動輒幾十萬、甚至上百萬美元的治療費用， 將阻斷家境一般的患者向生的希望。
“活”的藥物
在兩個月內， 利用自己的免疫系統， 殺死全部的癌細胞， 聽起來有些不可思議。 但這已經在11歲的琳琳身上發生。
兩年前， 琳琳被確診為急性B細胞淋巴細胞白血病（ALL）， 骨髓中60%以上是白血病細胞。 她接受了十幾次化療， 每次好轉之後又復發， 沒達到骨髓移植的條件。 2017年9月， 琳琳在鄭州大學第一附屬醫院參加了CAR-T臨床研究項目。
琳琳的CAR-T治療過程， 僅用了六周。 前三周， 準備“武器”。 醫生抽取患者外周血後， 從中分離、採集T淋巴細胞， 在T細胞中， 加入能夠識別腫瘤抗原的CAR分子， 就像給“導彈”裝上“制導裝置”， 然後， 將CAR-T細胞擴增、培養。
第四周， 篩選出“精銳之師”， 派駐到癌細胞“巢穴”。 從眾多CAR-T細胞中篩選足夠劑量的細胞， 分兩次回輸到患者體內；進入體內後， 直達表達腫瘤抗原的區域， “制導裝置”啟動T細胞攻擊腫瘤細胞。 兩周後， 琳琳體內的癌細胞全部溶解、“殺”光。
在大戰中“取勝”後， CAR-T細胞並不“鳴金收兵”， 而是繼續留在患者體內， 成為“活著的藥物”。 “有點像疫苗， 理論上可以實現終身免疫。 ”中科院深圳先進技術研究院研究員萬曉春分析。 萬曉春參與了琳琳使用的CAR-T療法的研發過程。
CAR-T能守護琳琳多久， 還有待觀察。 不過， 已經有人帶著“活藥”生存多年。
2012年， 時年6歲的美國ALL患者Emily， 在全球首次接受CAR-T療法， 至今未復發。 Emily每年拍一張圖片， 以示CAR-T療法的理論正確。
不過， 理論在人們對癌症有限的認識面前， 也存在失效的可能。 “我們還沒有徹底明白腫瘤的發生機制， 腫瘤的產生可能不只在一個靶點上出問題。 ”萬曉春說。 目前， 大部分進行臨床試驗的CAR-T療法， 是以CD19為靶標研發的， 包括已經在美國上市的兩款療法。
患者的癌細胞被全部清除， 並不代表徹底治癒。 琳琳的主治醫生、鄭州大學第一附屬醫院生物細胞治療中心主任張毅接受媒體採訪時說， 從2017年5月至今， 他的團隊進行了十幾例CAR-T治療，
Kymriah和Yescarta， 針對的是難治的、復發的患者， 但目前仍不在一線治療手段之列。
臨床資料顯示， Kymriah在急性B細胞淋巴細胞白血病（ALL）難治人群中， 三個月應答率為83%， 一年應答率為79%。 治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者的Yescarta， 在註冊臨床試驗中， 有51%的難治復發患者實現完全緩解， 即腫瘤細胞全部被清除。 雖然生存期是腫瘤臨床獲益的金標準， 但FDA也認可客觀應答率（ORR）。
醫院大多把CAR-T療法， 作為一個最後的選擇。 “收治的病人， 都進行了5次以上的化療， 把體內的骨髓破壞得差不多了， 傳統手段很難出效果。 ”萬曉春說，“但凡傳統療法有效果，不會嘗試用CAR-T。”
CAR-T臨床試驗中的患者，絕大多數為淋巴瘤、白血病等疾病患者，這些疾病無法手術切除，化療是首選。
事實上，80%－90%的急性淋巴細胞性白血病兒童患者，不需要CAR-T治療，化療配合骨髓移植，便可能挽救他們的生命。
那些難治的、早期復發、多次復發，甚至在骨髓移植後復發的患者，以前只有10%的存活率，在CAR-T出現後，75%的患者存活1年以上，60%以上可以實現長期緩解。美國弗雷德·哈欽森癌症研究中心教授大衛·馬龍尼說，“難以長期緩解的，可能是基因異常超出CD19的範圍。”
醫學界正在尋找其他靶點。其中，美國西雅圖兒童醫院，採用同時靶向CD19與CD22的CAR-T療法，研究顯示，這種雙靶向的療法，可以將ALL復發率降低50%。
還待攻破重重堡壘
當醫學界還對CAR-T謹慎探索時，嗅覺敏銳的投資和產業界已情緒高漲。1月22日，美國新基醫藥公司收購CAR-T研發公司JUNO；原CFDA受理臨床申請到批准的三個月內，南京傳奇的母公司金斯瑞生物科技（01548.HK）股價一路上升至超過2.7倍。
“沒想到能這麼好，一下把人們的胃口吊得太高了”。萬曉春當頭澆一盆冷水，他告訴媒體，CAR-T正被“神化”，超越本身的能力，甚至出現“CAR-T能讓80%的癌症在十年內得到根治”的預估，“這種判斷太盲目了”。
CAR-T之所以能在血液瘤上大顯身手，得益於有好的靶點：CD19催生了數百個治療方案，CD20、CD122、CD38等突變抗原，也漸顯價值。
而在肝癌、肺癌、胰腺癌等實體瘤上的應用，CAR-T療法尚無突破，原因是靶點難尋。實體瘤患者，在癌症患者中占比超過96%。“在實體瘤中選擇靶點，問題很大。”張毅分析，實體瘤的異質性，比引發血液瘤的B細胞複雜得多。
實體瘤的免疫抑制環境，也更難讓人“摸透”。比如，當CAR-T細胞到達腫瘤後，免疫抑制環境會建起“盾牌”，抑制回輸的T細胞；腫瘤細胞會策反T細胞，將其變成“幫兇”，無的放矢，失去作用。
“雖然是革命性的手段，但從臨床角度，並不是萬能的。”從事腫瘤臨床與研究30多年的張毅說，“對B細胞淋巴瘤的效果為30%－40%，目前對實體瘤沒有更好的效果。”
科學從未停止探索的腳步。Juno嘗試開發了一款靶向粘蛋白16的產品JCAR020，利用白介素-12來刺激T細胞，相關研究還在進行中。
現有療法在白血病、淋巴瘤方面的療效，一定程度上歸功於患者的遴選機制。在進行臨床試驗前，要根據嚴格的適應症來篩選病人，不能擴展：患者不能有癌細胞廣泛轉移，尤其是腦部等部位嚴重轉移；沒有嚴重的感染；沒有嚴重的肝腎疾病；沒有嚴重的合併症。
現實中的患者，難達如此“完美”。況且，即便是在精准設計的臨床試驗之下，研究者也將面臨棘手的問題——副作用與神經毒性。
CAR-T作用的靶點CD19，不只表達在癌變的B細胞上，正常的B細胞上也有，當T細胞“大開殺戒”時，也會“誤傷”健康細胞，對人體帶來細胞因數釋放綜合征（CRS）。此外，CAR-T在人體內快速增殖，會造成神經損傷。
CRS與神經毒性，一直困擾著CAR-T研發公司。美國凱特公司（Kite Pharma）與朱諾公司（JUNO Therapeutics）均出現過腦水腫死亡案例，後者還曾因多例死亡，終止了某款產品的臨床試驗。張毅經手的某個患者，在細胞回輸後出現了嚴重的CRS，僅搶救就用去38萬元。
細胞因數風暴帶來的炎症反應，為患者帶來困擾，可也驗證了CAR-T細胞正在產生效果；那些聲稱沒有炎症的免疫療法，極有可能CAR-T並沒工作。
“現有的治療手段，可以控制CRS與毒性，一般不會發生致命後果。”張毅分析，國內也有死亡案例，發生在晚期、體質比較差、有感染的、有廣泛腦轉移的患者身上，只是沒有案例報導、也沒發表學術論文。
最快2019年落地中國
中國癌症患者何時能用上CAR-T技術？
有兩條不同途徑的療法，正在加速趕奔中國的路上:直接引進、獨立研發。
CAR-T領域的三家“戰鬥機”是，諾華（Novatis）、朱諾和凱特。諾華的Kymriah、凱特的Yescarta已上市，朱諾的JCAR017也被看好。
國內藥企複星醫藥和藥明康得，分別與凱特、朱諾成立合營公司，引進或開發獲批產品相同或相似結構的產品。
不過，美國成熟的產品，進入中國市場，也要重新進行臨床試驗，“最起碼要證明不同人種間能夠試用，若考慮到工藝的轉移、車間的配備，首個上市的產品未必快於中國本土產品”。中國外商投資企業協會藥品研製和開發行業委員會(RDPAC)原總裁卓永清向媒體分析。卓永清估計，中國市場最早2020年、甚至2019年便會有第一款CAR-T產品獲批。
中國本土企業力爭進入第一梯隊，加速自主研發努力實現彎道超車。美國臨床試驗註冊網站（ClinicalTrials）顯示，中國企業登記的臨床試驗為158個，只比美國少7個。國內臨床審批正在加速：據不完全統計，原CFDA目前受理了約14個CAR-T細胞治療臨床申請。
原CFDA為臨床審批降低了門檻。2017年12月發佈的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》規定：利用已有人體試驗資料，或可免除動物試驗；不同程度接受非註冊臨床試驗資料，但需滿足申報註冊臨床資料要求；以兩個階段臨床試驗代替傳統三期臨床，鼓勵主動與CDE保持溝通確保方案設計合理性。
CAR-T帶來的收益，對於企業極具誘惑。高昂的費用，則讓絕大多數患者止步。Yescarta在獲批後的兩個月內，在美國只有5例患者獲得治療，超過200人在等待。
貴有貴的理由。博雅控股集團董事長許曉椿表示，在目前的CAR-T細胞生產工藝中，僅在提取白細胞與T細胞兩個環節，就要佔用整個GMP生產線幾天的時間，其間還會損失大部分細胞，這使得成本居高難下。
上市的產品，成本都在10萬美元以上。“即使在美國發達的醫療保險下，如此昂貴的藥物，也難有可持續發展性。”許曉椿說，“全自動化的生產工藝，可擺脫對人工的依賴，減少細胞的浪費，縮短培養時間。”
在CAR-T細胞製備階段，國內絕大多數臨床試驗採用的是病毒轉染，國外已經有新的手段誕生。
美國MD安德森癌症中心使用的“睡美人”系統，對人類T細胞進行工程化操作來表達嵌合的抗原受體（CARs），CARs就可以重新定向T細胞的“殺戮”機器，旨在開發抵禦侵襲性麯黴屬真菌引發的致命性感染。他們相信“睡美人”可滿足未來對低成本和更高基因編輯能力的需求。
在國內，琳琳在臨床試驗中接受的治療，所有費用都由產品開發公司來承擔，約60萬元以上。在張毅看來，中國的大多數CAR-T試驗都是由機構或醫院主導的，業務參與主要是提供技術支援或病毒載體，“鼓勵國內企業參與CAR-T療法，是產業化的最有效途徑”。
為保證安全、有效性，國內試驗中用的設備、試劑大多是進口的。萬曉春舉例說，進口的磁珠價值7萬多元，血清培養基一瓶要五六千元，“一味地降低成本，並不利於行業發展”。
如果能像抗體藥物那樣，CAR-T或許能有更大的降價空間。30年前，抗體藥物“出生”之時，生產一克單克隆抗體要花幾千美元，細胞株、培養基等各方面技術的發展，助推成本的下降。如今，一克單克隆抗體的成本已經降至100美元到200美元。
“自動化並非降價的靈丹。”萬曉春持有不同看法。他認為，CAR-T技術的研發費用，必須逐步消化，“強行壓價的話，技術無法生存，最後買單的還是患者”。
”萬曉春說，“但凡傳統療法有效果，不會嘗試用CAR-T。”CAR-T臨床試驗中的患者，絕大多數為淋巴瘤、白血病等疾病患者，這些疾病無法手術切除，化療是首選。
事實上，80%－90%的急性淋巴細胞性白血病兒童患者，不需要CAR-T治療，化療配合骨髓移植，便可能挽救他們的生命。
那些難治的、早期復發、多次復發，甚至在骨髓移植後復發的患者，以前只有10%的存活率，在CAR-T出現後，75%的患者存活1年以上，60%以上可以實現長期緩解。美國弗雷德·哈欽森癌症研究中心教授大衛·馬龍尼說，“難以長期緩解的，可能是基因異常超出CD19的範圍。”
醫學界正在尋找其他靶點。其中，美國西雅圖兒童醫院，採用同時靶向CD19與CD22的CAR-T療法，研究顯示，這種雙靶向的療法，可以將ALL復發率降低50%。
還待攻破重重堡壘
當醫學界還對CAR-T謹慎探索時，嗅覺敏銳的投資和產業界已情緒高漲。1月22日，美國新基醫藥公司收購CAR-T研發公司JUNO；原CFDA受理臨床申請到批准的三個月內，南京傳奇的母公司金斯瑞生物科技（01548.HK）股價一路上升至超過2.7倍。
“沒想到能這麼好，一下把人們的胃口吊得太高了”。萬曉春當頭澆一盆冷水，他告訴媒體，CAR-T正被“神化”，超越本身的能力，甚至出現“CAR-T能讓80%的癌症在十年內得到根治”的預估，“這種判斷太盲目了”。
CAR-T之所以能在血液瘤上大顯身手，得益於有好的靶點：CD19催生了數百個治療方案，CD20、CD122、CD38等突變抗原，也漸顯價值。
而在肝癌、肺癌、胰腺癌等實體瘤上的應用，CAR-T療法尚無突破，原因是靶點難尋。實體瘤患者，在癌症患者中占比超過96%。“在實體瘤中選擇靶點，問題很大。”張毅分析，實體瘤的異質性，比引發血液瘤的B細胞複雜得多。
實體瘤的免疫抑制環境，也更難讓人“摸透”。比如，當CAR-T細胞到達腫瘤後，免疫抑制環境會建起“盾牌”，抑制回輸的T細胞；腫瘤細胞會策反T細胞，將其變成“幫兇”，無的放矢，失去作用。
“雖然是革命性的手段，但從臨床角度，並不是萬能的。”從事腫瘤臨床與研究30多年的張毅說，“對B細胞淋巴瘤的效果為30%－40%，目前對實體瘤沒有更好的效果。”
科學從未停止探索的腳步。Juno嘗試開發了一款靶向粘蛋白16的產品JCAR020，利用白介素-12來刺激T細胞，相關研究還在進行中。
現有療法在白血病、淋巴瘤方面的療效，一定程度上歸功於患者的遴選機制。在進行臨床試驗前，要根據嚴格的適應症來篩選病人，不能擴展：患者不能有癌細胞廣泛轉移，尤其是腦部等部位嚴重轉移；沒有嚴重的感染；沒有嚴重的肝腎疾病；沒有嚴重的合併症。
現實中的患者，難達如此“完美”。況且，即便是在精准設計的臨床試驗之下，研究者也將面臨棘手的問題——副作用與神經毒性。
CAR-T作用的靶點CD19，不只表達在癌變的B細胞上，正常的B細胞上也有，當T細胞“大開殺戒”時，也會“誤傷”健康細胞，對人體帶來細胞因數釋放綜合征（CRS）。此外，CAR-T在人體內快速增殖，會造成神經損傷。
CRS與神經毒性，一直困擾著CAR-T研發公司。美國凱特公司（Kite Pharma）與朱諾公司（JUNO Therapeutics）均出現過腦水腫死亡案例，後者還曾因多例死亡，終止了某款產品的臨床試驗。張毅經手的某個患者，在細胞回輸後出現了嚴重的CRS，僅搶救就用去38萬元。
細胞因數風暴帶來的炎症反應，為患者帶來困擾，可也驗證了CAR-T細胞正在產生效果；那些聲稱沒有炎症的免疫療法，極有可能CAR-T並沒工作。
“現有的治療手段，可以控制CRS與毒性，一般不會發生致命後果。”張毅分析，國內也有死亡案例，發生在晚期、體質比較差、有感染的、有廣泛腦轉移的患者身上，只是沒有案例報導、也沒發表學術論文。
最快2019年落地中國
中國癌症患者何時能用上CAR-T技術？
有兩條不同途徑的療法，正在加速趕奔中國的路上:直接引進、獨立研發。
CAR-T領域的三家“戰鬥機”是，諾華（Novatis）、朱諾和凱特。諾華的Kymriah、凱特的Yescarta已上市，朱諾的JCAR017也被看好。
國內藥企複星醫藥和藥明康得，分別與凱特、朱諾成立合營公司，引進或開發獲批產品相同或相似結構的產品。
不過，美國成熟的產品，進入中國市場，也要重新進行臨床試驗，“最起碼要證明不同人種間能夠試用，若考慮到工藝的轉移、車間的配備，首個上市的產品未必快於中國本土產品”。中國外商投資企業協會藥品研製和開發行業委員會(RDPAC)原總裁卓永清向媒體分析。卓永清估計，中國市場最早2020年、甚至2019年便會有第一款CAR-T產品獲批。
中國本土企業力爭進入第一梯隊，加速自主研發努力實現彎道超車。美國臨床試驗註冊網站（ClinicalTrials）顯示，中國企業登記的臨床試驗為158個，只比美國少7個。國內臨床審批正在加速：據不完全統計，原CFDA目前受理了約14個CAR-T細胞治療臨床申請。
原CFDA為臨床審批降低了門檻。2017年12月發佈的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》規定：利用已有人體試驗資料，或可免除動物試驗；不同程度接受非註冊臨床試驗資料，但需滿足申報註冊臨床資料要求；以兩個階段臨床試驗代替傳統三期臨床，鼓勵主動與CDE保持溝通確保方案設計合理性。
CAR-T帶來的收益，對於企業極具誘惑。高昂的費用，則讓絕大多數患者止步。Yescarta在獲批後的兩個月內，在美國只有5例患者獲得治療，超過200人在等待。
貴有貴的理由。博雅控股集團董事長許曉椿表示，在目前的CAR-T細胞生產工藝中，僅在提取白細胞與T細胞兩個環節，就要佔用整個GMP生產線幾天的時間，其間還會損失大部分細胞，這使得成本居高難下。
上市的產品，成本都在10萬美元以上。“即使在美國發達的醫療保險下，如此昂貴的藥物，也難有可持續發展性。”許曉椿說，“全自動化的生產工藝，可擺脫對人工的依賴，減少細胞的浪費，縮短培養時間。”
在CAR-T細胞製備階段，國內絕大多數臨床試驗採用的是病毒轉染，國外已經有新的手段誕生。
美國MD安德森癌症中心使用的“睡美人”系統，對人類T細胞進行工程化操作來表達嵌合的抗原受體（CARs），CARs就可以重新定向T細胞的“殺戮”機器，旨在開發抵禦侵襲性麯黴屬真菌引發的致命性感染。他們相信“睡美人”可滿足未來對低成本和更高基因編輯能力的需求。
在國內，琳琳在臨床試驗中接受的治療，所有費用都由產品開發公司來承擔，約60萬元以上。在張毅看來，中國的大多數CAR-T試驗都是由機構或醫院主導的，業務參與主要是提供技術支援或病毒載體，“鼓勵國內企業參與CAR-T療法，是產業化的最有效途徑”。
為保證安全、有效性，國內試驗中用的設備、試劑大多是進口的。萬曉春舉例說，進口的磁珠價值7萬多元，血清培養基一瓶要五六千元，“一味地降低成本，並不利於行業發展”。
如果能像抗體藥物那樣，CAR-T或許能有更大的降價空間。30年前，抗體藥物“出生”之時，生產一克單克隆抗體要花幾千美元，細胞株、培養基等各方面技術的發展，助推成本的下降。如今，一克單克隆抗體的成本已經降至100美元到200美元。
“自動化並非降價的靈丹。”萬曉春持有不同看法。他認為，CAR-T技術的研發費用，必須逐步消化，“強行壓價的話，技術無法生存，最後買單的還是患者”。