安進向美歐提交Xgeva擴大適應症申請，預防多發性骨髓瘤（MM）患者骨骼相關事件（SRE）

本文系梅斯醫學原創編譯， 歡迎分享， 轉載須授權！

美國生物技術巨頭安進（Amgen）近日宣佈， 已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了單抗類抗癌藥物Xgeva（denosumab）的一份補充生物製品許可申請（sBLA）， 同時已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了一份Xgeva藥品標籤更新申請。 此次申請， 目的是尋求擴大當前Xgeva預防實體瘤患者骨骼相關事件（SREs）的適應症， 納入多發性骨髓瘤（MM）患者。 這2份申請檔中納入的新資料來自於關鍵性頭對頭III期臨床研究Study 482的積極資料， 該研究是迄今為止在多發性骨髓瘤（MM）患者群體中開展的最大規模的國際性臨床研究。

Study 482是一項隨機、雙盲、多中心研究，

在併發骨骼疾病的新診多發性骨髓瘤（MM）成人患者中開展， 比較了Xgeva相對於唑來膦酸（zoledronic acid）預防骨骼相關事件（SRE）的療效和安全性。 研究中， 共計1718例多發性骨髓瘤成人患者隨機分配至2個治療組（每組859例）， 其中一組接受每4週一次皮下注射Xgeva 120mg及靜脈注射安慰劑， 另一組接受每4週一次靜脈注射唑來膦酸4mg（根據腎功能調整）及皮下注射安慰劑。

資料顯示， Xgeva與唑來膦酸在推遲首次SRE發生時間方面具有非劣效性（HR=0.98, 95%CI: 0.85， 1.14；p=0.01）， 達到了研究的主要終點；2個治療組發生首次SRE的中位時間相似， Xgeva治療組為22.83個月， 唑來膦酸治療組為23.98個月。 然而， Xgeva相對於唑來膦酸在推遲首次SRE發生時間、以及在推遲首次及後續SRE發生時間方面並未表現出優越性，

未能達到研究的次要終點。 該研究的另一個次要終點， 即總生存期（OS）方面， Xgeva相對於唑來膦酸表現出有利趨勢， 但不具有統計學顯著差異（HR=0.90， 95%CI:0.70-1.16；p=0.41）。 無進展生存期（PFS）方面， Xgeva相對於唑來膦酸的風險比（HR）為0.82（95%CI:0.68-0.99；描述性p值=0.036）， 2個組中位PFS差異為10.7個月， 有利於Xgeva治療組。 安全性方面， Xgeva治療組觀察到的不良反應事件與Xgeva已知的安全性資料一致。 最常見的不良事件（≥25%）為腹瀉（Xgeva治療組33.5%， 唑來膦酸治療組32.4%）和噁心（Xgeva治療組31.5%， 唑來膦酸治療組30.4%）。

多發性骨髓瘤（MM）是第二大最常見血液系統腫瘤， 形成於骨髓微環境中的漿細胞內， 其典型特徵為溶骨性病變， 這也是診斷多發性骨髓瘤的標準之一（CRAB標準）。 據估計， 在全球範圍內， 每年新增11.4萬例多發性骨髓瘤患者， 死亡8萬例。 溶骨性病變常伴隨於多發性骨髓瘤疾病過程，

能夠升高發生骨骼併發症的風險。 據估計， 超過95%的多發性骨髓瘤患者在疾病過程中會出現溶骨性病變。 目前， 骨骼併發症的治療方案僅限於雙膦酸鹽， 包括唑來膦酸；這類藥物通過腎臟清除， 並會對腎臟產生毒性作用， 這也是多發性骨髓瘤患者臨床治療中常見的一種併發症。 大約60%的多發性骨髓瘤患者在疾病過程中已發生或將會發生腎臟損害。 因此， 在多發性骨髓瘤的臨床護理中， 預防骨骼併發症是一個關鍵方面， 因為這些骨骼事件可能導致顯著的發病率。

Xgeva是一種單克隆抗體藥物， 靶向結合RANK配體（RANKL）來抑制骨細胞（osteoclast）的形成、功能及生存， 而骨細胞負責骨吸收， 會破壞骨骼。 骨骼併發症（例如：骨折，

脊髓壓迫）和放療及骨骼手術， 對於多發性骨髓瘤（MM）患者而言是災難性的。 由於許多患者會遭受腎功能損害， 因此限制了其臨床治療選擇。 Xgeva具有獨特的作用機制， 能夠有效預防多發性骨髓瘤患者的骨骼併發症， 而且其療效與患者腎功能狀態無關， 該藥有望解決多發性骨髓瘤患者群體中遠未滿足的顯著醫療需求。

Xgeva是安進公司最重要的藥物之一， 在美國， 該藥已獲批：（1）用於實體瘤骨轉移患者預防骨骼相關事件（SRE）的發生；（2）用於手術不可切除性或手術切除可能造成嚴重併發症的骨巨細胞瘤（GCTB）成人患者及骨骼發育成熟的青少年患者；（3）用於對雙膦酸鹽難治的惡性腫瘤高鈣血症（HCM）的治療。 目前， 在美國和歐盟， Xgeva尚未獲批用於多發性骨髓瘤（MM）患者預防骨骼相關事件（SREs）的發生。