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北京大學人民醫院教授:談中國造血幹細胞移植的現狀和未來

2017年3月26日—29日, 第43屆歐洲血液和骨髓移植學會年會(EBMT 2017)在法國馬賽如期舉行。 在這一全球性高級別的科學盛會上, 北京大學血液病研究所所長黃曉軍教授應邀對中國造血幹細胞移植的現狀和未來進行口頭報告。

本次EBMT大會上, 北京大學人民醫院血液病研究所所長黃曉軍團隊開創的單倍體造血幹細胞移植“北京方案”再受高度關注。

中國造血幹細胞移植中心

隨著中國大陸造血幹細胞移植(HSCT)的發展, 黃教授指出目前中國有資質進行HSCT的中心有120家:其中有20家每年進行HSCT達50例以上, 有10家每年進行HSCT達100例以上, 有2家每年進行HSCT達400例以上。

自2008年以來, 中國的異基因HSCT呈逐年上升趨勢。 在2016年, 中國有4958例異基因HSCT, 其中同胞全相合為1459例, 單倍體移植為2554例。

此外, 在學術影響上, 中國大陸在HSCT領域發表的SCI文章也呈逐年上升趨勢。 其中在2015年, 中國發表在BBMT、BMT等期刊上有關HSCT的論文近180篇。

瞭解“北京方案”

近年來, 中國大陸移植技術最主要的發展, 是基於粒細胞集落刺激因數(G-CSF)聯合抗胸腺細胞球蛋白(ATG)的非去T的單倍體移植方案(北京方案)的應用。 北京方案的機制主要包括, G-CSF可以在供者體內降低T細胞的反應性, 並促進Th1向Th2分化, 同時促進外周血和骨髓中包括造血幹細胞、樹突狀細胞、單核細胞以及髓系起源的抑制細胞(MDSC)在內的多種細胞的擴增, ATG主要在供者體內起到去除T細胞的作用, 同時又通過Treg途徑起到一定的作用。 北京方案的植入率可達99%, 且骨髓聯合外周血的植入率顯著高於單獨使用外周血移植的植入率。 在應用北京方案的情況下, HLA位元點不相合已不再是一個預後不良因素。 ATG的使用量增加可以降低移植物抗宿主病(GHVD)的發生,

所以在應用北京方案時, 通過優化ATG的使用劑量, 可以降低GHVD的發生。 同時, 這也使得在HLA位元點即使不合的情況下, GVHD的發生也不會增加。

G-SCF的應用可促使骨髓和外周血內的MDSCs、Treg、Breg細胞的水準增加, Th17的水準降低, 而這一較高水準的MDSCs、Treg、Breg細胞以及較低水準的Th17恰恰與GHVD的發生下降相關。

G-CSF擴增的Breg細胞可降低GHVD的發生, 但並不影響移植物抗白血病效應(GVL)。

同時黃教授提出, 對於供者淋巴細胞輸注(DLI), 建議使用改良的DLI, 即採用G-CSF動員的外周血作為來源, 同時使用短程的免疫抑制劑。 改良的DLI的優勢在於降低了急性GHVD的發生, 同時保留了GVL效應。

黃教授還指出, 目前針對HSCT後復發患者的治療, 微小殘留病(MRD)的監測具有重要意義。 復發後根據患者MRD結合GVHD發生的情況, 進行多次DLI的輸注調整可以有效的防止二次復發。 採取這種策略的患者的復發率顯著低於歷史對照, 生存和無白血病生存要顯著高於歷史對照。

【預處理方案的個體化處理】方面, BU/Flu在老年患者中的耐受性可能更好, 可以用來替代傳統的BU/CY方案。

在北大人民醫院的資料中, 年齡大於50歲的這部分患者, 其生存已和其他患者沒有顯著差異。

【北京方案的供者選擇】方面, 黃教授指出

要通過檢測供者特異的抗HLA抗體(DSA)來避免選擇DSA較高的供者, 以避免植入失敗;

應優選非遺傳性母體抗原(NIMA)不合的供者降低GHVD的發生;

如果考慮到性別年齡,應選擇年輕的男性供者;

應該選擇KIR一致的患者來避免復發。

植入不良的主要原因是GHVD、藥物、病毒等造成氧自由基(ROS)產生過多,ROS造成了骨髓造血巢的泡壞,進而造成了造血幹細胞的功能耗竭,導致了植入不良。黃教授團隊的研究顯示,他汀類藥物可以降低ROS的產生及抑制p38 MAPK通路,從而促進植入。

中國造血幹細胞移植的現狀與未來

北京方案近年來的使用呈現飛速上升趨勢, 目前單倍體移植在急性白血病和骨髓增生異常綜合征中已經取得和同胞全合移植類似的治療效果,這使得人人都可以擁有供者。在生活品質方面,單倍體移植的患者甚至在有些方面會優於接受同胞全合移植的患者。單倍體移植用於治療再生障礙性貧血,植入率為100%,長期生存率接近90%。

對於目前常用的三種單倍體移植方案:北京方案,美國的移植後環磷醯胺方案以及義大利的去T方案,北京方案的療效最佳。

黃教授也給出了急性髓細胞白血病(AML)患者移植選擇的推薦流程。他指出,在具有同胞全合供者的情況下,建議優選同胞全合的供者。在沒有同胞全合供者的情況下,如果情況緊急,可以選擇單倍體移植;如果情況不緊急,可以選擇8個位點相合的無關供者。當然,也可以不管情況緊急與否立即進行單倍體移植。

同時,黃教授也表達目前我國HSCT所面臨的挑戰,如CAR-T如何作為HSCT的橋接治療,如何促進HSCT後患者的免疫重建,如何進行國內的多中心協作等。

如果考慮到性別年齡,應選擇年輕的男性供者;

應該選擇KIR一致的患者來避免復發。

植入不良的主要原因是GHVD、藥物、病毒等造成氧自由基(ROS)產生過多,ROS造成了骨髓造血巢的泡壞,進而造成了造血幹細胞的功能耗竭,導致了植入不良。黃教授團隊的研究顯示,他汀類藥物可以降低ROS的產生及抑制p38 MAPK通路,從而促進植入。

中國造血幹細胞移植的現狀與未來

北京方案近年來的使用呈現飛速上升趨勢, 目前單倍體移植在急性白血病和骨髓增生異常綜合征中已經取得和同胞全合移植類似的治療效果,這使得人人都可以擁有供者。在生活品質方面,單倍體移植的患者甚至在有些方面會優於接受同胞全合移植的患者。單倍體移植用於治療再生障礙性貧血,植入率為100%,長期生存率接近90%。

對於目前常用的三種單倍體移植方案:北京方案,美國的移植後環磷醯胺方案以及義大利的去T方案,北京方案的療效最佳。

黃教授也給出了急性髓細胞白血病(AML)患者移植選擇的推薦流程。他指出,在具有同胞全合供者的情況下,建議優選同胞全合的供者。在沒有同胞全合供者的情況下,如果情況緊急,可以選擇單倍體移植;如果情況不緊急,可以選擇8個位點相合的無關供者。當然,也可以不管情況緊急與否立即進行單倍體移植。

同時,黃教授也表達目前我國HSCT所面臨的挑戰,如CAR-T如何作為HSCT的橋接治療,如何促進HSCT後患者的免疫重建,如何進行國內的多中心協作等。

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