青蒿素是治療瘧疾的最佳藥物， 但它目前仍依賴於從植物中提取， 導致價格波動較大。 卡迪夫大學Rudolf K. Allemann教授團隊首次利用紫穗槐二烯合酶催化法尼基二磷酸類似物生成二氫青蒿醛， 二氫青蒿醛是青蒿素生物合成中的關鍵中間體和其化學合成的半合成前體， 該方法減少了化學反應步驟， 避免從植物中提取代謝產物， 為青蒿素的化學合成提供了新方案。
青蒿素之於瘧疾已無需多言， 它是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物， 並成為世界衛生組織推薦的治療瘧疾的首選藥物。
在植物中， 法尼基二磷酸（2）在倍半萜環化酶紫穗槐二烯合酶（ADS）、紫穗槐-4, 11-二烯氧化酶、細胞色素 P450 氧化還原酶等一系列酶的作用下， 轉化為二氫青蒿醛（DHAAl， 4）。 二氫青蒿醛（4）是青蒿素（1）生物合成中的關鍵中間體和其化學合成的半合成前體。 日前， 英國卡迪夫大學（Cardiff University）Rudolf K. Allemann教授團隊首次利用ADS催化法尼基二磷酸類似物（7）生成4。 減少了原有的合成步驟（Scheme 1）， 該研究成果發表在在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。
Scheme 1 上圖：青蒿素合成過程 下圖：ADS催化7一步合成4
相對于現有的先環化再氧化的合成路線， 該方法則是先氧化再通過ADS實現環化。 7可通過市售的（E， E）-法尼醯氯（10）合成（Scheme 2）。
Scheme 2 7的合成路線
為進一步研究ADS催化非天然底物的能力， 該團隊驗證了12-乙醯氧基法呢基二磷酸酯（13）和13-乙醯氧基法呢基二磷酸酯（16）合成4的能力， 並推測出可能的反應機理（Scheme 3）。
Scheme 3 7、13和16分別通過碳正離子OH-9、15和17生成4。
卡迪夫大學化學學院院長Rudolf Allemann教授認為， 該方法避免了3的合成， 減少了反應步驟。 同時該合成路線並不依賴植物提取， 從而穩定青蒿素的市場價格。
近幾個月， 已有報導顯示一些患者出現了對青蒿素的抗藥性。 然而， Allemann教授認為， 此方法可以幫助研究瘧疾的抗藥性機理， 並開發更有針對性的藥物解決這一問題。 Allemann教授說：“青蒿素仍然是目前治療瘧疾的最佳方法。 本研究方法適用廣泛， 可用於青蒿素類似物的合成， 也許能為日後解決抗藥性的問題提供更多方案。 ”
參考文獻：
Demiray, M.; Tang, X.; Wirth, T.; Faraldos, J. A.; Allemann, R. K., An Efficient Chemoenzymatic Synthesis of Dihydroartemisinic Aldehyde. Angewandte Chemie International Edition 2017, 56 (15), 4347-4350.