Diabetes：北京大學楊吉春教授團隊發表糖尿病發病機制研究成果

2017年4月14日， 國際內分泌-糖尿病領域的權威期刊《Diabetes》雜誌上線上發表了北京大學基礎醫學院楊吉春教授團隊題為“NFE2 Induces miR-423-5p to Promote Gluconeogenesis and Hyperglycemia by Repressing Hepatic FAM3A-ATP-Akt Pathway”和“Hepatic Activation of the FAM3C-HSF1-CaM Pathway Attenuates Hyperglycemia of Obese Diabetic Mice”的兩篇研究論文。 論文揭示了以FAM3基因家族成員FAM3A及FAM3C為核心的非胰島素依賴糖脂代謝調控網路。 博士生楊衛利、陳真真和碩士生丁立偉是論文論文第一作者， 楊吉春為兩篇論文通訊作者。

課題組在前期研究中已揭示FAM3A是一個新線粒體蛋白， 其在肝臟表達受抑制的2型糖尿病及非酒精性脂肪肝發生過程中起重要作用。 然而， 糖尿病發生時， 肝臟FAM3A表達受抑制的機制尚不清楚(Hepatology 2014)。 課題組結合生物資訊學預測和一系列細胞生物學手段，

證實FAM3A是miR-423-5p的靶基因。 miR-423-5p可直接抑制FAM3A-ATP-CaM通路。 在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝臟中， miR-423-5p表達異常升高。 在糖尿病小鼠肝臟中抑制miR-423-5p可改善高血糖及脂肪肝， 而在正常小鼠肝臟中過表達miR-423-5p則導致肝臟糖脂代謝異常。 在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝臟中， NFE2表達水準明顯增加。 肥胖發生時， 肝臟NFE2表達被啟動， 其通過誘導miR-423-5p表達抑制FAM3A-ATP-Akt通路， 導致肝臟及全身糖脂代謝紊亂。 抑制NFE2/miR-423-5p信號軸啟動FAM3A表達有可能成為2型糖尿病的新干預策略。 目前， 課題組已篩選到數種啟動FAM3A表達的小分子， 其顯示了良好的抗糖尿病、脂肪肝及肥胖效果。

在糖尿病小鼠肝臟組織中， FAM3基因家族另一成員FAM3C表達也顯著降低。 在糖尿病小鼠肝臟特異性過表達FAM3C基因後，

小鼠高血糖、全身胰島素抵抗及脂肪肝症狀顯著緩解。 在糖尿病小鼠肝臟過表達FAM3C抑制糖脂異生關鍵基因的表達。 FAM3C通過誘導CaM表達進而啟動Akt， 且這一過程不依賴胰島素及細胞外Ca2+內流。 研究進一步揭示FAM3C通過啟動HSF1調控CALM1表達， 抑制HSF1， 能反轉FAM3C對CALM1表達、Akt啟動及糖異生抑制的作用。 在啟動Akt通路的同時， FAM3C還抑制mTOR-SREBP1C-FAS通路， 抑制肝臟脂質合成， 緩解脂肪肝。 本研究揭示了在肥胖狀況下， 肝臟FAM3C表達下降將會抑制HSF1-CaM通路， 導致糖代謝和脂代謝失調， 而恢復FAM3C-HSF1-CaM信號通路有利於改善肝臟糖脂代謝異常。 目前， 課題組已篩選到了幾種能啟動FAM3C表達的小分子， 正在評估其抗糖尿病效果。

隨著糖尿病病情的發展， 胰島素抵抗及胰島功能衰竭進行性加重，

現有的很多干預藥物往往難以有效控制血糖。 該系列研究揭示FAM3A及FAM3C分別從功能性啟動及轉錄水準啟動CaM-Akt通路， 以非胰島素依賴途徑抑制肝臟糖異生過程， 緩解高血糖， 為伴隨嚴重胰島素抵抗的2型糖尿病及脂肪肝患者治療提供了數個潛在的干預靶點。

FAM3A與FAM3C通過功能性及轉錄啟動CaM， 抑制肝臟糖脂異生緩解糖尿病及脂肪肝

原文連結：

NFE2 Induces miR-423-5p to Promote GluconeoGENEsis and Hyperglycemia by Repressing Hepatic FAM3A-ATP-Akt Pathway

原文摘要：

Under obese condition, hepatic FAM3A expressionis repressed, but the underlying mechanism remains unknown. This study determined the role and mechanism of miR-423-5p in hepatic glucose and lipid metabolism by repressing FAM3A expression. miR-423-5p expression was increased in the livers of obese diabetic mice and NAFLD patients with decreased FAM3A expression. miR-423-5p directly targeted FAM3A mRNA to repress its expression and FAM3A-ATP-Akt pathway in cultured hepatocytes. Hepatic miR-423-5p inhibition suppressed gluconeogenesis, and improved insulin resistance, hyperglycemia and fatty liver in obese diabetic mice. In contrast, hepatic miR-423-5p overexpression promoted gluconeogenesis and hyperglycemia, and increased lipid deposition in normal mice. miR-423-5p inhibition activated FAM3A-ATP-Akt pathway, and repressed gluconeogenic and lipogenic gene expression in diabetic mouse livers. miR-423 precursor gene was further shown to be a target gene of NFE2, which induced miR-423-5p expression to repress FAM3A-ATP-Akt pathway in cultured hepatocytes. Hepatic NFE2 overexpression upregulated miR-423-5p to repress FAM3A-ATP-Akt pathway, promoting gluconeogenesis and lipid deposition, and causing hyperglycemia in normal mice. In conclusion: under obese condition, activation of hepatic NFE2/miR-423-5p axis plays important roles in the progression of type 2 diabetes and NAFLD by repressing FAM3A-ATP-Akt signaling pathway.

作者：楊吉春 點擊：次