「學術專訪」王佳玉醫生：2017 St.Gallen早期乳腺癌輔助治療新進展

2016年， 乳腺癌領域研究成果喜人。 在本次專訪中來自中國醫學科學院腫瘤醫院的王佳玉教授與我們一起進行了回顧。 同時， 也為我們帶來了2017 St.Gallen早期乳腺癌輔助化療方面的最新投票共識和相關思考。

腫瘤資訊：王佳玉醫生， 您好， 請您跟我們分享下2016年在早期乳腺癌化療領域有哪些重要進展？2016年兩項針對Her-2表達的早期乳腺癌輔助化療臨床研究， 揭示了蒽環類藥物在輔助治療中的不同地位， 請您跟我們談談未來精准選擇早期乳腺癌輔助治療方案的方向？

王佳玉：剛才提及了兩項根據Her-2水準進行分層的有關乳腺癌輔助治療的臨床研究，

指的是ABC研究和DBCG 07-READ研究。 這兩項研究去年公佈研究結果後引起了乳腺腫瘤界學者們的廣泛關注。 已有不少同道們在不同的層面進行瞭解讀、分析和討論。 這兩項研究都是有關早期乳腺癌輔助化療的研究， 與以往研究不同的是此次是根據Her-2表達水準進行分層。

ABC研究：入組的均是Her-2陰性、腋窩淋巴結陽性的患者。 對比了蒽環類聯合紫杉類藥物的方案與不含蒽環類藥物的TC方案在DFS上的差異。 該研究集合三項蒽環聯合紫杉的研究， 聯合方案中的給藥方式各不相同， 包括紫杉類藥物兩周密集給藥、三周和周療的給藥， 整合後分析的結果顯示， 蒽環類聯合紫杉類藥物的方案治療Her-2陰性、腋窩淋巴結陽性乳腺癌的DFS優勢更明顯。

在亞組中， 激素受體陽性、淋巴結轉移>4個的高危患者， 或是激素受體陰性但淋巴結陽性的患者， 含蒽環類方案輔助治療的預後更佳。 根據ABC研究的結果， 明確了蒽環聯合紫杉的輔助化療方案在HER2陰性早期乳腺癌的優勢地位， 為應用蒽環類藥物精准治療提供了證據。

DBCG 07-READ研究：入組的均是Her-2陽性的早期乳腺癌， 根據下游TOP2基因表達進行分層：TOP2基因正常表達或異常表達。 共入組4000多例TOP2基因表達正常的淋巴結陽性或含高危因素淋巴結陰性的早期乳腺癌患者行EC序貫T的方案或TC方案輔助治療。 結果認為EC序貫T的方案較TC方案對並未給TOP2基因表達正常的早期乳腺癌患者帶來更多的獲益， DFS和OS上的結果均是陰性的。

亞組分析中提示低危患者， 如G1-2級或絕經後的患者， EC序貫T的方案略顯優勢。 而G3或絕經前的患者TC方案略優。 蒽環類藥物的適宜人群迎來了分子靶向時代的挑戰， HER2陽性與否已經不足以作為選擇蒽環類輔助化療的依據， 對HER2下游基因（TOP2A等）的檢測、對病理危險因素的綜合判斷才是我們未來精確選擇輔助化療方案的方向。

腫瘤資訊：蒽環類藥物在早期乳腺癌治療中的地位如何？在分子靶向時代， 它又迎來了哪些機遇與挑戰？

王佳玉：我個人認為蒽環類藥物在乳腺癌的治療裡仍是基石藥物， 在今年St.Gallen會議上， 大多數學者還是認可蒽環類藥物在輔助治療裡的地位。 對具有高危因素的患者（Her-2陽性、分級高的三陰性、Luminal B型中存在危險因素的）在選擇輔助化療方案時，

蒽環類藥物被多數學者認可。 不論既往的研究歷史還是近30年的臨床應用， 蒽環類藥物都是乳腺癌輔助治療的基石藥物。 幾乎所有輔助化療的研究， 或是與蒽環類方案比較療效或是對含蒽環類方案優勢人群的精准探索， 也都是希望這一傳統化療藥能以最小的代價獲得最優化的療效。 隨著時代的發展， 對患者生活品質的關注以及對蒽環類藥物副反應認識的提高， 如何篩選出可以不用蒽環類藥物的人群， 學者們在嘗試探索可能的“減法”。 這不只依靠免疫組化病理分型等簡單的參考因素， 超越Her-2層面病理分析、甚至經過臨床研究驗證的多基因檢測等， 都是未來應對挑戰的手段。

腫瘤資訊：您如何看待今年St.Gallen會議上輔助化療的投票結果？會議在輔助化療領域形成了哪些共識？

王佳玉：St.Gallen會議側重於早期乳腺癌輔助治療及新輔助治療領域。 此次會議報告的新研究進展並不多， 主要是對近1-2年此領域內研究進展的回顧、分析和整理， 獲得專家們對熱點問題的共識， 進而指導腫瘤醫生的臨床實踐。

大會通過投票， 當場公佈結果， 專家團進行討論， 可以得出會議的專家共識。 目前在輔助化療的人群選擇上、輔助化療的方案上已部分達成共識：如基因檢測為高危（96%專家同意）、病理分級為3級（>90%專家同意）、Ki67高的（85%專家同意）、受體表達陰性（91%專家同意）需要輔助化療。 同時也提出了非共識的思考， 既往認為年輕患者需行輔助化療， 但不是所有35歲以下的年輕患者都需要輔助化療，即便是相對適應症，仍有40%的專家不同意。脈管瘤栓既往認為屬相對適應症，此次有30%的專家認為並不合適。另外，本次會議更多探討了輔助治療的“減法”——通過多基因檢測篩選避免化療的人群(包括部分臨床中危者)；縮短治療時間（4週期和6週期的比較）；減少聯合化療藥物種類（HER2陽性低危者行紫杉醇聯合曲妥珠單抗輔助治療）；以及在預後好的群體中避免過多治療等。

腫瘤資訊：這一年來乳腺癌領域研究成果喜人，但也引發了我們更多的思考，對乳腺癌治療的未來您有怎樣的展望和寄語？

王佳玉：對於乳腺癌的治療，隨著我們探討的更為深入，一定會產生更多有待解決的問題。不僅僅是輔助治療，新輔助治療也同樣存在很多問題，晚期乳腺癌亦是如此。如新輔助治療未達到pCR的患者，未來如何處理？放療方案選擇？術後輔助化療是否需要進行？如何探索維持未達pCR患者在輔助治療中的益處等多數問題仍未解決。即使有研究認為在未達pCR的患者繼續卡培他濱維持治療能帶來更好的獲益。此次投票並未得到廣泛認可，有40%的專家並不太認可這一治療選擇。另外如雙膦酸鹽類藥物在使用卵巢功能抑制、使用AI藥物治療患者中的應用也沒有很好的定論，投票結果非常分散，甚至使用雙膦酸鹽類的新型藥物地諾單抗在改善患者骨健康狀態，骨密度的影響這方面獲得專家的認可度並不高。這些都是在研究中發現，可能對患者有意義但是並未解決、也未獲得專家廣泛認可的問題。

另外，乳腺癌患者的妊娠問題是個非常難給出滿意答案的臨床話題，很難開展隨機分層、大樣本的前瞻性研究，資料只能來自回顧性研究，患者的個體化需求差異非常大。在某些特殊患者群體上存在進行臨床研究的困難，解決問題的難度更大，如男性乳腺癌，內分泌治療藥物選擇有限，AI藥物對其的療效如何？AI+LHRH受體抑制劑如何？目前認識均不統一，也是未來的研究方向。

這就是St.Gallen會議的魅力所在，總是會有新問題提出，留待解決，正是這些問題需要我們的深入探索和分析，往往是未來2年St.Gallen會議投票的新選項，同樣也是我們未來研究的方向和關注點。

受訪專家：內科 王佳玉 副主任醫師

整理：Cathy

但不是所有35歲以下的年輕患者都需要輔助化療，即便是相對適應症，仍有40%的專家不同意。脈管瘤栓既往認為屬相對適應症，此次有30%的專家認為並不合適。另外，本次會議更多探討了輔助治療的“減法”——通過多基因檢測篩選避免化療的人群(包括部分臨床中危者)；縮短治療時間（4週期和6週期的比較）；減少聯合化療藥物種類（HER2陽性低危者行紫杉醇聯合曲妥珠單抗輔助治療）；以及在預後好的群體中避免過多治療等。

腫瘤資訊：這一年來乳腺癌領域研究成果喜人，但也引發了我們更多的思考，對乳腺癌治療的未來您有怎樣的展望和寄語？

王佳玉：對於乳腺癌的治療，隨著我們探討的更為深入，一定會產生更多有待解決的問題。不僅僅是輔助治療，新輔助治療也同樣存在很多問題，晚期乳腺癌亦是如此。如新輔助治療未達到pCR的患者，未來如何處理？放療方案選擇？術後輔助化療是否需要進行？如何探索維持未達pCR患者在輔助治療中的益處等多數問題仍未解決。即使有研究認為在未達pCR的患者繼續卡培他濱維持治療能帶來更好的獲益。此次投票並未得到廣泛認可，有40%的專家並不太認可這一治療選擇。另外如雙膦酸鹽類藥物在使用卵巢功能抑制、使用AI藥物治療患者中的應用也沒有很好的定論，投票結果非常分散，甚至使用雙膦酸鹽類的新型藥物地諾單抗在改善患者骨健康狀態，骨密度的影響這方面獲得專家的認可度並不高。這些都是在研究中發現，可能對患者有意義但是並未解決、也未獲得專家廣泛認可的問題。

另外，乳腺癌患者的妊娠問題是個非常難給出滿意答案的臨床話題，很難開展隨機分層、大樣本的前瞻性研究，資料只能來自回顧性研究，患者的個體化需求差異非常大。在某些特殊患者群體上存在進行臨床研究的困難，解決問題的難度更大，如男性乳腺癌，內分泌治療藥物選擇有限，AI藥物對其的療效如何？AI+LHRH受體抑制劑如何？目前認識均不統一，也是未來的研究方向。

這就是St.Gallen會議的魅力所在，總是會有新問題提出，留待解決，正是這些問題需要我們的深入探索和分析，往往是未來2年St.Gallen會議投票的新選項，同樣也是我們未來研究的方向和關注點。

受訪專家：內科 王佳玉 副主任醫師

整理：Cathy