Cell Res：北京大學張宏權教授團隊發表非組蛋白新修飾研究成果

2017年4月21日， 國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊《Cell Research》雜誌線上發表了北京大學基礎醫學院人體解剖與組織胚胎學系張巨集權教授團隊題為“Global profiling of crotonylation on non-histone proteins”的論文。 博士研究生許煒智、萬軍虎為共同第一作者， 論文通訊作者為張巨集權教授。

該研究首次發現了能夠催化非組蛋白巴豆醯化和去巴豆醯化這兩個相反過程的酶。 乙醯轉移酶CBP、PCAF、hMOF也能夠催化非組蛋白的巴豆醯化， 而去乙醯化酶HDAC1和HDAC3也能夠發揮去巴豆醯化的作用。 這一重要發現為非組蛋白巴豆醯化修飾的深入研究奠定了堅實的基礎， 同時開拓了新的研究領域，

蛋白質的巴豆醯化修飾可能比乙醯化修飾在腫瘤發生發展進程中發揮更為重要的作用， 值得深入探索。

巴豆醯化(Crotonylation)是新近發現的一種存在於組蛋白賴氨酸上的醯基化修飾， 組蛋白的巴豆醯化修飾相較於組蛋白的乙醯化具有更強的轉錄啟動功能。 目前僅有乙醯轉移酶P300能夠催化組蛋白的巴豆醯化的報導， 而且也只知道去乙醯化酶SIRT3能介導組蛋白的去巴豆醯化。

課題組一直關注腫瘤轉移重要調節蛋白的翻譯後修飾及其相關功能和機制， 並於2015年和2016年在國際權威雜誌Nucleic Acids Research上分別發表了作為非組蛋白(Non-histone proteins)的甲基轉移酶EZH2以及轉錄因數HOXB9存在乙醯化修飾的研究論文， 揭示出二者的乙醯化在腫瘤發生發展及鑒別診斷中起重要作用。

為了探究非組蛋白是否也存在巴豆醯化修飾， 課題組選擇了人肺腺癌細胞系H1299通過蛋白質組學分析方法， 在全蛋白質組範圍內發現1024個存在巴豆醯化修飾的蛋白質以及2696個被巴豆醯化修飾的位點， 並隨機挑選12個蛋白分子進行細胞內源性巴豆醯化修飾的驗證。 科研人員以蛋白NPM1和DDX5作為底物， 發現了乙醯轉移酶CBP、PCAF、hMOF能夠催化非組蛋白的巴豆醯化， 而去乙醯化酶HDAC1和HDAC3具有去巴豆醯化的功能。 這些結果表明乙醯化和巴豆醯化對於細胞核內的非組蛋白可共用同一套醯基轉移酶及去醯基酶。 同時， 課題組還提出了巴豆醯化和乙醯化可同時發生在一個底物上的假設：一個底物的兩種醯基化程度取決於細胞內巴豆醯輔酶A(CrCoA)以及乙醯輔酶A(AcCoA)相對濃度;同時， 醯基化的程度也決定了去乙醯化以及去巴豆醯化的發生與否。 因此， 共用同一套修飾酶能讓這一系列酶反應過程更快速地進行， 在一定程度上簡化和加快了底物的修飾過程， 以適應細胞內複雜的生物學功能需要。

新發現的非組蛋白巴豆醯轉移酶和去巴豆醯化酶

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原文摘要：

Lysine crotonylation is a posttranslational modification (PTM) of histone proteins originally identified by Tan et al.1. This novel evolutionarily conserved histone modification was identified on 28 lysine sites on various histones1.