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近日， 美國范德堡大學的研究人員在國際學術期刊Cancer Research上發表了一項最新研究進展， 他們為了發現雌激素受體陽性乳腺癌細胞抵抗CDK4/6抑制劑的機制， 使用全激酶組siRNA篩選來發現發生下調以後能夠增加細胞對ribociclib這種藥物的敏感性的激酶。
研究人員在篩選結果中發現PDK1這種激酶的表達發生下調以後能夠增加ER陽性MCF-7細胞對ribociclib的敏感性。 利用GSK2334470這種藥物分子對PDK1進行藥物抑制再聯合使用ribociclib或者palbociclib（另外一種CDK抑制劑）可以協同抑制一系列ER陽性乳腺癌細胞系的增殖並促進凋亡。
研究人員還在進行了慢性藥物暴露處理之後篩選出抵抗ribociclib的MCF-7， T47D和HCC1428細胞， 並且發現相比於對藥物敏感的細胞來說， 這些細胞內PDK1， P-RSK2， P-AKT和P-S6都會出現增加。
細胞週期分析結果表明抑制CDK4/6無法誘導抵抗ribociclib的細胞發生G1期暫停， S期縮減以及細胞衰老。 發生藥物抵抗的細胞會表現出P-CDK2，
研究人員還發現GSK2334470或者CDK抑制劑dinaciclib能夠使那些對ribociclib產生抵抗的細胞重新獲得對CDK4/6抑制劑的藥物敏感性；但是ribociclib/ GSK2334470這種藥物組合對產生藥物抵抗的細胞的抑制作用要比ribociclib/dinaciclib更加強力。 ribociclib/ GSK233447可以完全消除P-Rb， P-S6， P-RSK2， P-CDK2， cyclin A， cyclin D1和cyclin E的表達， 但是ribociclib/dinaciclib無法實現。
更進一步的研究表明， ribociclib聯合GSK233447或PI3Kα抑制劑alpelisib能夠誘導MCF-7異種移植小鼠模型的腫瘤退化。 最後研究人員還發現在經過palbociclib的短期治療後， ER陽性的腫瘤表現出PDK1， P-S6和cyclin D1表達水準的增加。 這些資料表明PI3K/PDK1在介導腫瘤細胞獲得對CDK4/6抑制劑的抵抗方面發揮重要作用。
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