嘌呤八日談（六）：披著羊皮的狼

披著羊皮的狼：硫唑嘌呤長期應用預防CD術後復發

作者丨上海國際醫學中心 夏璐

封面圖片丨河北醫科大學第二醫院消化科張曉嵐教授

來源｜醫學界消化頻道（CCCF—IBD學習驛站出品）

前情提要：

Long-term prevention of postoperative Crohn’s disease recurrence with azathioprine: the wolf in the sheep clothing

Paul M. Robb， Dario Sorrentino

克羅恩病（CD）的術後復發（POR）是手術的常見情況， 與許多危險因素相關， 如吸煙、之前的手術史、穿透性疾病、合併肛周疾病等。 術後進行危險度分層並依此選擇合適的治療方案對預防復發十分重要， 對於高危險度的患者（有一項以上危險因素）一般建議在術後立即給予抗TNF治療， 對於中低度危險度者（一項或無危險因素）者，

如何預防POR並不明確。 有些醫療機構常在術後立即給予硫唑嘌呤（AZA）治療， 可能與甲硝唑合併用藥以進行積極的預防。

一般CD患者術後三年約80-90%患者可能出現粘膜損害， 40%有症狀出現， 15%需要再次手術， 預防POR的發生需要對患者進行分層， 如無明顯危險因素者， 發生POR的概率小於20%， 而2/3的高危因素患者會發生POR。 抗TNF治療是針對高危患者進行POR預防的有效方法， 但對中低危患者目前仍無定論。 許多專家推薦對非高危患者， 在術後立即使用AZA或AZA與甲硝唑合用， 是一種可以考慮的預防用藥方法。 但是問題也同時出現：中低度危險度者本身發生POR的機會並不是很高， 而目前的預防用藥卻會使患者長期暴露于有一定不良反應的藥物之中， 並且這樣的預防作用本身並不能達到特別理想的狀態，

對於隨訪過程中腸鏡“陰性”的患者， 是AZA達到了預防作用， 還是術後本身就全然沒有復發的徵象？此時是應該繼續用藥進行預防， 還是以隨訪觀察為主？目前臨床還沒有客觀的依據進行判斷。

述評

2016年最新版ECCO關於CD診治的共識意見指出：吸煙、既往手術史、術前無預防性治療、穿透性病變、肛周病變、手術標本中的肉芽腫病變以及腸肌層神經炎等均為回結腸切除術後CD早期復發的危險因素。 為預防術後復發， 常選擇巰嘌呤類藥物或抗腫瘤壞死因數類的生物製劑。 早期使用硫唑嘌呤可以減少首次手術的風險。 而抗TNF治療可降低總的手術風險。

在預防性用藥的選擇中， 一項臨床對照實驗表明對於有手術史的CD患者臨床復發的預防，

硫唑嘌呤較水楊酸更有效。 儘管現有資料有爭議， 目前仍廣泛推薦使用巰嘌呤類藥物以減少術後復發的相對危險。 研究顯示， 術後一年時與對照組相比， 巰嘌呤類藥物能更有效地預防術後臨床復發及嚴重的內鏡下復發， 卻不能預防非常嚴重的術後復發。

本文是美國Virginia Tech-Carilion School of Medicine， IBD Center的 P. M. Robb和D. Sorrentino寫給編輯的一封信， 文中還介紹了一例62歲男性CD患者， 因腸段狹窄行末端回腸和右半結腸切除術， 術後立即開始AZA 2.5mg/kg治療， 並每兩年複查一次腸鏡， 期間密切監測各種血液學指標及藥物代謝狀況， 均在正常範圍內， 且未發現POR， 直至8年後突發體重下降、盜汗、腹痛及貧血， 經各項檢查未發現POR， 但確診為淋巴瘤（NHL）而行化療。

因此作者認為此例患者術後多次複查內鏡陰性， 未發現明顯POR但仍繼續使用AZA預防治療， 因過度治療導致了淋巴瘤的發生。 因此針對術後復發的預防性治療， 首先應該對患者進行危險度分層， 高危患者的預防治療毋庸置疑， 但中低危患者尚不明確。 本文作者建議中低危的患者， 先不予藥物干預， 如術後6月行內鏡檢查發現無粘膜損害， 則仍不必長期預防用藥；其次應選擇合適的藥物， 充分考慮患者的年齡、性別及藥物不良反應等因素行個體化治療， 例如青年及老年男性， 長期使用嘌呤類藥物可能有淋巴瘤發生的危險， 而此時對高危患者選擇抗TNF治療則更為安全， 即便是對於已經出現復發的患者， 抗TNF治療也能誘導50%以上病例達到緩解；最後， 關於預防性用藥應該在何時停藥， 其實目前還是莫衷一是， 沒有很確定的方案或指證。 選擇合適的患者， 選擇合適的藥物， 選擇合適的劑量， 在合適的時間停藥， 這樣， 我們可能才能更安全地“與狼共舞”。

參考文獻

1. Sorrentino D (2013) State-of-the-art medical prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 10: 413–422

2. Schwartz M, Regueiro M (2011) Prevention and treatment of postoperative Crohn’s disease recurrence: an update for a new decade. Curr Gastroenterol Rep 13:95–100

3. Vuitton L, Koch S, Peyrin-Biroulet L (2013) Preventing postoperative recurrence in Crohn’s disease: what does the future hold? Drugs 73: 1749–1759

4. Peyrin-Biroulet L, Oussalah A, Roblin X et al (2011) The use of azathioprine in Crohn’s disease during pregnancy and in the postoperative setting: a worldwide survey of experts. Aliment Pharmacol Ther 33:707–713

（本文僅作學術交流用途）

譯者介紹

夏璐，MD，PhD，消化內科主任醫師，上海交通大學醫學院副教授。曾任交通大學附屬瑞金醫院消化科副主任醫師，碩士研究生導師，診斷教研室副主任，美國霍普金斯大學、德國Mainz大學、加拿大McMaster大學訪問學者(2006，2009，2011)及美國霍普金斯醫院Visiting faculty(2009)。現任上海國際醫學中心內鏡中心主任，美國霍普金斯醫院胃腸及肝病科客座副教授。曾任中華醫學會消化內鏡分會青年委員，現任中華醫學會消化分會青年委員、上海醫學會消化分會委員、胰腺學組副組長、中華醫學會消化分會微生態協作組、內外科對話協作組委員、北京醫學獎勵基金會炎症性腸病專家委員會常委、北京醫學獎勵基金會消化身心疾病專家委員會常委、中國醫師協會內鏡醫師分會內鏡健康管理與體檢專委會委員、《中華消化雜誌》、《中華消化內鏡雜誌》、《中華全科醫師雜誌》、《Journal of Digestive Disease》審稿專家。《NEJM中文版》編委。

夏璐，MD，PhD，消化內科主任醫師，上海交通大學醫學院副教授。曾任交通大學附屬瑞金醫院消化科副主任醫師，碩士研究生導師，診斷教研室副主任，美國霍普金斯大學、德國Mainz大學、加拿大McMaster大學訪問學者(2006，2009，2011)及美國霍普金斯醫院Visiting faculty(2009)。現任上海國際醫學中心內鏡中心主任，美國霍普金斯醫院胃腸及肝病科客座副教授。曾任中華醫學會消化內鏡分會青年委員，現任中華醫學會消化分會青年委員、上海醫學會消化分會委員、胰腺學組副組長、中華醫學會消化分會微生態協作組、內外科對話協作組委員、北京醫學獎勵基金會炎症性腸病專家委員會常委、北京醫學獎勵基金會消化身心疾病專家委員會常委、中國醫師協會內鏡醫師分會內鏡健康管理與體檢專委會委員、《中華消化雜誌》、《中華消化內鏡雜誌》、《中華全科醫師雜誌》、《Journal of Digestive Disease》審稿專家。《NEJM中文版》編委。