Nat Commun：復旦大學胡薇課題組發現調控日本血吸蟲生殖發育機理的重要基因

2017年3月13日， 國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Communications》雜誌線上發表了復旦大學遺傳工程國家重點實驗室、遺傳與發育協同創新中心胡薇教授課題組、石樂明教授課題組和中國CDC寄生蟲病所的研究人員合作完成題為“Dynamic transcriptomes identify biogenic amines and insect-like hormonal regulation for mediating reproduction in Schistosoma japonicum”的研究論文， 論文發現調控日本血吸蟲生殖發育機理的重要基因。 復旦大學博士生王吉鵬(現在美國德州大學西南醫學中心從事博士後研究)和郁穎博士後為本文的共同第一作者， 胡薇教授為本文的通訊作者。

胡薇教授領銜的復旦大學和中國CDC寄生蟲病所聯合研究團隊， 繪製了日本血吸蟲從合抱至性成熟產卵過程的動態表達譜，

解析了整個發育過程的基因表達特徵和分子事件， 發現了雌蟲與雄蟲在合抱後的發育過程中功能分化明顯， 到成熟階段達到完美的功能互補。 鑒定了調控雄蟲合抱的芳香族氨基酸脫羧酶(Sj AADC)及控制雌蟲生殖系統發育的G蛋白偶聯受體(SjRL-GPCR)， 指出血吸蟲的生殖發育調控可能與昆蟲的激素調節模式類似。

血吸蟲病是一種重要的人畜共患寄生蟲病， 流行於76個國家和地區， 超過2億人受感染， 是僅次於瘧疾的世界第二大寄生蟲病。 在中國、菲律賓和印尼等地流行的是日本血吸蟲， 可感染包括人、牛、羊、豬在內的40多種哺乳動物。 血吸蟲生活史複雜， 在中間宿主體內進行無性生殖，

在終宿主體內進行有性生殖， 其成蟲大量產卵引起宿主強烈的免疫反應， 造成嚴重病理損害。 蟲卵是其致病與傳播的主要因素。 然而， 作為吸蟲綱中唯一雌雄異體的種類， 血吸蟲的生殖發育方式非常特殊， 既不同於其他雌雄同體的吸蟲， 也不同於雌雄異體但可以單獨發育成熟的線蟲：其雌蟲須與雄蟲合抱後才能啟動生殖發育至成熟產卵。 瞭解和揭示血吸蟲生殖系統發育成熟產卵的分子機制， 不僅可以從分子水準認識血吸蟲這種特殊的有性生殖發育方式， 也可以為開發抗血吸蟲病疫苗和藥物靶點提供分子資訊， 對於豐富有性生殖發育理論認知以及控制血吸蟲病均具有重要意義。 雖然全世界血吸蟲生殖發育領域的相關研究已經開展了數十年， 但目前對其機理並不清楚。 胡薇教授課題組通過RNA測序技術分別獲取了日本血吸蟲雌蟲和雄蟲在性成熟過程中的不同時間點的基因表達譜， 展示了4,561條新的血吸蟲轉錄本。 對該動態表達譜分析發現， 日本血吸蟲的雌蟲和雄蟲在合抱前與合抱早期基因表達譜非常相近， 隨後差異越來越大;在整個性成熟過程中， 雌蟲表達譜變化劇烈， 無論是表達變化的基因數量還是變化程度均遠遠高於雄蟲。 而且， 雌蟲的表達基因在合抱後第4-6天之間， 超過四分之三的基因表達下調。 具體的功能分析顯示， 雌雄蟲持續高表達基因及發育過程中上、下調的基因功能顯示， 兩種性別的血吸蟲功能分化明顯：雌蟲合抱後一直朝生殖器官發育及具備強大產卵能力的方向特化， 其他與運動、應激反應等能力退化， 而這正好是雄蟲在發育過程中逐漸強化的功能;說明雌雄蟲的功能在成熟後期實現了完美的互補， 儼然發展為一個緊密依存的“產卵共生體”， 即：雌蟲成為產卵機器， 雄蟲則努力讓自己變得更“強壯”， 為雌蟲產卵提供庇護。 基因表達模式分析還顯示， 性成熟過程豐富的基因表達譜變化模式， 提示其具有複雜的調控機制。 根據發掘與雌蟲卵黃腺發育程度和合抱比例一致的基因表達模式， 發現了一批與其生殖發育高度相關基因， 這些基因只有少數有明確的功能注釋， 大部分為新的血吸蟲特異功能基因， 是潛在抗血吸蟲藥物和疫苗新靶點。

從這些生殖發育相關基因中， 課題組通過原位雜交及RNAi等驗證了雌雄合抱相關的芳香族氨基酸脫羧酶(SjAADC)和雌蟲卵黃腺發育先關的G蛋白偶聯受體(SjRL-GPCR)。 特別是， 該受體基因與昆蟲的咽側體抑制素受體具有一定的序列相似性， 且血吸蟲中已報導含有與昆蟲類似的咽側體抑制素及蛻皮素， 本研究發現昆蟲的保幼激素和蛻皮素會導致血吸蟲雌蟲生殖系統的明顯損傷， 因此提出新的假說：血吸蟲生殖發育的調控模式可能與昆蟲的激素調節模式類似。

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原文摘要：

Eggs produced by the mature female parasite are responsible for the pathogenesis and transmission of schistosomiasis. Female schistosomes rely on a unique male-induced strategy to accomplish reproductive development, a process that is incompletely understood. Here we map detailed transcriptomic profiles of male and female Schistosoma japonicum across eight time points throughout the sexual developmental process from pairing to maturation. The dynamic gene expression pattern data reveal clear sex-related characteristics, indicative of an unambiguous functional division between males and females during their interplay. Cluster analysis, in situ hybridization and RNAi assays indicate that males likely use biogenic amine neurotransmitters through the nervous system to control and maintain pairing with females. In addition, the analyses indicate that reproductive development of females involves an insect-like hormonal regulation. These data sets and analyses serve as a foundation for deeper study of sexual development in this pathogen and identification of novel anti-schistosomal interventions.

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原文摘要：

Eggs produced by the mature female parasite are responsible for the pathogenesis and transmission of schistosomiasis. Female schistosomes rely on a unique male-induced strategy to accomplish reproductive development, a process that is incompletely understood. Here we map detailed transcriptomic profiles of male and female Schistosoma japonicum across eight time points throughout the sexual developmental process from pairing to maturation. The dynamic gene expression pattern data reveal clear sex-related characteristics, indicative of an unambiguous functional division between males and females during their interplay. Cluster analysis, in situ hybridization and RNAi assays indicate that males likely use biogenic amine neurotransmitters through the nervous system to control and maintain pairing with females. In addition, the analyses indicate that reproductive development of females involves an insect-like hormonal regulation. These data sets and analyses serve as a foundation for deeper study of sexual development in this pathogen and identification of novel anti-schistosomal interventions.