預防心臟病，人類再次取得重要成就！

PCSK9抑制劑能有效對抗引起心臟病的低密度脂蛋白膽固醇。 因PCSK9能將低密度脂蛋白(LDL)降低到前所未有的水準， 安進公司的PCSK9藥物在2015年獲批FDA。 最近PCSK9藥物再次傳來喜報， 大規模對照臨床研究結果表明， 這種藥物能降低心臟病發病率20%， 可以說給當今世界上最要命的健康危害， 動脈硬化的治療帶來重要治療技術。

我們都比較熟悉的降脂藥物是他汀類藥物， 關於他汀類藥物核心機制的研究也曾經獲得過諾貝爾獎。 降低血脂預防心臟病的故事是這樣的。 組成我們身體的成分主要有水和有機物， 當然也有少量無機物例如金屬離子等。 人體組成中， 水比例高達70%左右， 其他大多數都是有機物。 有機物主要包括蛋白質、核酸和碳水化合物， 其中脂肪是一種碳水化合物。 每種分子出現問題都可以發生疾病， 核酸是遺傳物質， 當然遺傳病都是核酸相關的疾病。

與糖有關的疾病， 最有名的是糖尿病。 與脂肪相關的疾病， 一個是肥胖， 另一個是動脈硬化。 不過這兩個不一樣， 肥胖主要是中性脂肪的積聚。 動脈硬化則是另外一種酯類物質的問題， 這種酯類物質就是膽固醇。

膽固醇本來是人體細胞功能不可缺少的成分， 細胞膜中這種分子的比例相當高， 如果沒有膽固醇， 細胞功能都無法發揮， 另外一些關鍵激素如維生素D和糖皮質激素都是利用膽固醇合成的。 但是這種重要的物質， 如果過多容易在血管內側沉積， 剛開始沒有問題， 但長期積累到一定程度， 可以破裂或堵塞血管， 導致血管破裂、血栓等相關疾病， 其中心肌梗塞和中風就是這種病變發生在重要器官的嚴重疾病。

體內膽固醇水準過高是造成動脈硬化的核心問題，

應該怎麼辦？剛開始瞭解這個問題的時候， 科學家通過研究發現， 動物和人如果飲食中脂肪和膽固醇含量過高， 容易出現這個問題。 那麼簡易限制脂肪和膽固醇， 經常聽說的每天只能吃一個雞蛋的說法就是來自這個道理。 美國營養學會這種簡易長達半個世紀， 可見這種觀念的影響力。 但是研究發現， 因為膽固醇這種分子太重要了， 我們的細胞具有合成膽固醇的能力， 而且這個能力非常強， 飲食中膽固醇的來源只占一小部分， 單純限制飲食中膽固醇的方法並不能有效控制血液膽固醇水準。 這個嚴格限制飲食中膽固醇建議已經逐漸放寬鬆， 把重點轉向控制體內膽固醇水準的方法。

我們身體內膽固醇有三套工作系統， 合成、清除和運輸系統。 先說合成系統， 細胞內合成膽固醇需要利用小分子有機物， 經過許多步驟才能合成出膽固醇， 在這些合成過程中， 有一種關鍵的步驟， 這個步驟就是HMG-CoA還原酶催化的， 如果能阻斷這個關鍵步驟， 就可以降低膽固醇的合成， 達到降低身體內膽固醇水準的目的。 他汀類藥物的主要工作原理就是抑制HMG-CoA還原酶活性。 經過若干年的研究， 他汀類藥物先以降低血液膽固醇為目標進入臨床， 然後經過近一步研究證明， 他汀類藥物能在有效降低膽固醇水準的基礎上， 減少心臟病和中風的發病率。 他汀類藥物也成為挽救人類生命的最成功案例被載入藥物研究史冊。

既然降低血液膽固醇是問題的核心， 除了降低膽固醇合成的策略外， 還有促進膽固醇分解的方法沒有。 科學家在這個方向上也逐漸找到目標。 這方面的研究有一些喜劇性， 是在研究人類基因突變的領域， 偶然發現一種基因突變的患者， 這類人血液中膽固醇水準降低到幾乎沒有的程度， 而他們患心血管病的幾率比普通人少80%。 這種基因就是PCSK9。

讓我們從膽固醇的運輸和清除來瞭解這個分子的作用。 膽固醇是酯類物質， 不能在水中溶解， 身體為了運輸這種分子， 用細胞膜囊泡進行包裹的方法， 而實現定向運輸則需要在這些細胞膜囊泡上組裝一些功能蛋白質， 於是就有了脂蛋白囊泡顆粒。 脂蛋白的結構和分子組成分不同， 密度也不同，按照密度大小被分成多種類型，其中負責將膽固醇運輸到肝臟進行清除的被稱為低密度脂蛋白，其表面就是低密度脂蛋白（LDL）分子。在肝臟細胞表面上存在LDL受體（LDLR），血液流過肝臟時，LDL和肝臟細胞表面的LDLR結合，然後肝細胞就會內吞LDL和LDLR，進入肝臟細胞內再把兩者分離，其中LDL被肝細胞分解處理，LDLR則被重新運輸回到肝細胞表面，繼續發揮作用。PCSK9蛋白質在這個過程中發揮核心作用，能限制肝細胞表面LDLR的數量，因此這個分子就是限制肝臟細胞清除LDLR膽固醇的刹車系統。一些人的PCSK9基因發生突變，這個分子功能降低，結果就是肝細胞表面有超過普通人的LDLR，血液中LDL也被大量清除，達到降低血液膽固醇的目的。

科學家就是利用這個原理，開發出一種能失活PCSK9分子的抗體，當然這種高科技技術藥物價格也比較高，一個人一年的劑量價格達到14000美元，折合人民幣大概10萬元。2015年FDA批准這類藥物的時候，是根據這種分子能有效降低膽固醇水準（降60%）。但是沒有直接證據證明這種藥物對動脈硬化的最終結局有什麼作用。因為這種證據比較難獲得，因為心臟病和中風的血管病變需要經過許多年的積累，而且其發生率遠低於100%，要在短時間內證明這種效果，只能依靠大量的患者進行統計，例如最近的這一最新研究就是對27,500多受試者進行的研究，證明evolocumab這種藥物具有預防心臟病的作用，預防效果是在服用其他降血脂藥物效果基礎上再減少20%的發生率。

密度也不同，按照密度大小被分成多種類型，其中負責將膽固醇運輸到肝臟進行清除的被稱為低密度脂蛋白，其表面就是低密度脂蛋白（LDL）分子。在肝臟細胞表面上存在LDL受體（LDLR），血液流過肝臟時，LDL和肝臟細胞表面的LDLR結合，然後肝細胞就會內吞LDL和LDLR，進入肝臟細胞內再把兩者分離，其中LDL被肝細胞分解處理，LDLR則被重新運輸回到肝細胞表面，繼續發揮作用。PCSK9蛋白質在這個過程中發揮核心作用，能限制肝細胞表面LDLR的數量，因此這個分子就是限制肝臟細胞清除LDLR膽固醇的刹車系統。一些人的PCSK9基因發生突變，這個分子功能降低，結果就是肝細胞表面有超過普通人的LDLR，血液中LDL也被大量清除，達到降低血液膽固醇的目的。

科學家就是利用這個原理，開發出一種能失活PCSK9分子的抗體，當然這種高科技技術藥物價格也比較高，一個人一年的劑量價格達到14000美元，折合人民幣大概10萬元。2015年FDA批准這類藥物的時候，是根據這種分子能有效降低膽固醇水準（降60%）。但是沒有直接證據證明這種藥物對動脈硬化的最終結局有什麼作用。因為這種證據比較難獲得，因為心臟病和中風的血管病變需要經過許多年的積累，而且其發生率遠低於100%，要在短時間內證明這種效果，只能依靠大量的患者進行統計，例如最近的這一最新研究就是對27,500多受試者進行的研究，證明evolocumab這種藥物具有預防心臟病的作用，預防效果是在服用其他降血脂藥物效果基礎上再減少20%的發生率。