終於到了本系列的最後一篇了， 前三篇《一個漫長的告別：阿茲海默症系列（一）》《阿茲海默症 | 一個漫長的告別 系列（二）：AD 的研究現狀》《阿茲海默症 | 一個漫長的告別 系列（三）：AD藥物研發進展》我們從不同的角度對AD進行了基本介紹，
筆者 | 青哥
AD 治療及藥物開發的主要困難
(1)儘管目前 AD 的研究已取得不少進展， 但研究人員並不知道該疾病的發病 原因和機理。 事實上， 現在公認的一些疾病產生原因、影響、惡化在微觀上的表 現尚不確切。 這將為新藥的鑒別、篩選帶來困難。
(2)研究材料即人腦難以獲取。
(3)目前臨床前研究所使用的疾病模型很有限， 它們不一定與人類疾病狀況相對應。 AD 藥物開發領域急需更好的臨床前實驗方法， 以便對人體實驗進 行更好的預測。
(4)對人體不造成傷害、獲得管理機構批准的生物標記物尚不存在，
(5)腦內微環境作用複雜， 加之血腦屏障(Blood-brain barrier)的存在 進一步加大了藥物研究的難度。
FDA 已批准上市的 AD 治療藥物
到目前為止， FDA 共批准了五款用於治療 AD 的藥物， 分別是美國 Warner-Lambert 公司研發的他克林(tacrine)、日本衛材製藥(Eisai)研發的 多奈呱齊(donepezil)、諾華研發的利凡斯的明(rivastigmine) 、強生公司研發的加蘭他敏(galantamine) 、和艾爾建研發的美金剛(memantine)。 五種藥物中除美金剛除屬於 N-甲基-D-天門冬胺酸受體(NMDA 受體)外， 其餘四種藥物皆 為乙醯膽鹼酯酶抑制劑。 目前這些藥物的使用效果大多還不理想。
基於中樞膽鹼能損傷假說， 藥企先後開發了四種藥物用於治療 AD。 分別是:
(1)他克林(tacrine)
商品名 Cognex， 1993 年 FDA 批准上市。
但該藥物上市後被發現具有很多副作用， 由該藥品引起的不良反應包括肝毒性及 消化道反應等症狀十分常見。 此外該藥物在提高記憶效果方面令人失望。 由於這 些原因， 目前醫生們已很少使用此藥。
(2)多奈呱齊(donepezil)
商品名安理申， 1997 年 FDA 批准上市。 該藥 物屬於第二代膽鹼酯酶抑制劑， 是一種可逆的、高選擇性的膽鹼酯酶抑制劑。 藥物能抑制腦內乙醯膽鹼酯酶對神經遞質乙醯膽鹼(ACh)的水解， 增加 Ach 濃度， 從而增加膽鹼能神經傳導活性， 達到治療目的。
臨床試驗顯示， 該藥物不會對患 者的心肌和小腸造成負擔， 中樞神經毒性比他克林要小很多。
(3)利佛斯狄明(rivastigmine)
又名卡巴拉汀， 商品名 Exelon， 艾斯 能， 2000 年被 FDA 批准上市。 該藥物可提高腦內 Ach 的含量同時對 AD 患者內皮 細胞功失常產生保護作用。 但該藥物的臨床使用表現為一方面可降低 AD 患者的 精神行為症狀， 另一方面易誘發癲癇， 有時甚至會影響 AD 病人的認知功能， 由 此產生了該藥物治療與加重病情的兩難局面。
(4)加蘭他敏(galantamine)
商品名 Reminyl， 洛法新， 2001 年 FDA 批 准上市。 該藥物一方面可抑制乙醯膽鹼酯酶提高膽鹼功能， 另一方面可通過活化 N 型乙醯膽鹼受體(nAChRs)， 正面增強 Ach 效應。
基於興奮性氨基酸毒性假說艾爾建開發了藥物美金剛，
(5)美金剛(memantine)
商品名易倍申， 2003 年獲 FDA 批准上市。 該藥物是一種低親和力、非競爭性的 NMDA 受體拮抗劑， 目前其藥物機制尚未完全清楚， 藥物作用可能與其非競爭性的拮抗 NMDA 受體， 保護興奮性氨基酸如穀氨 酸等對神經細胞的損害有關。 美金剛也是目前唯一治療中、重度癡呆症的藥物。
用藥後少數患者也會出現幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛和疲倦等不良反應。 由於 美金剛作用機制與膽鹼酯酶抑制劑不同， 因此臨床治療阿爾茨海默病通常以這 兩類藥物聯合使用， 以增強藥物效果。 2013 年 FDA 批准了美金剛/多奈呱齊複方製劑的上市申請。
我國已批准上市的 AD 治療藥物
目前我國已批准五種藥物作為 AD 治療的一線藥物，除了前述的多奈呱齊、利佛斯狄明、加蘭他敏和美金剛以外，我國還於 1994 年批准了石杉堿甲的上市。
石杉堿甲(huperzine A)，商品名哈伯因/雙益平，是一個我國自行研製開 發的藥物。該藥物是一種從石杉科千層塔中提取出的生物鹼，具有膽鹼酯酶抑制 效果，可緩解AD 患者的記憶減退。
治療AD的其他藥品與方法
現階段國內外臨床治療AD，普遍使用膽鹼酯酶抑制劑和NMDA 受體拮抗劑兩類藥物。此外，由於AD患者常伴有神經心理症狀，例如激惹、妄想和精神症狀，對這些 AD 相關的“周邊症狀”通常投與適宜対症的藥劑，主要治療藥物有抗精 神病藥物、抗抑鬱藥和抗焦慮藥。利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine) 是目前臨床應用較為有效的抗精神病藥物，但可能增加卒中的風險。西酞普蘭 (citalopram)和舍曲林(sertraline)等抗抑鬱藥對癡呆患者的抑鬱也有一定療效。
我國 AD 藥物市場規模及主要製造商
中康 CMH 監測資料顯示，2015 年我國抗 AD 一線用藥市場規模為 9.43 億元， 同比增長 12.17%。由於我國老齡化人口不斷增加，同時現在還未有更有效的抗 AD 新藥上市等原因，預計我國 AD 一線用藥市場規模在近年內仍會保持兩位數的增長率。
在 5 個抗 AD 一線治療產品中(多奈呱齊，美金剛，卡巴拉汀/利佛斯狄明，加 蘭他敏，石杉堿甲)，銷售勢頭最猛的是多奈呱齊，多年來一直雄踞榜首，而美 金剛和卡巴拉汀均保持增長趨勢，值得關注。
圖六:抗 AD 一線用藥產品銷售額(千萬元)及其銷售增長率
參考文獻：
Alzheimer’s disease: have drug developers been barking up the wrong tree for decades?
(https://www.chemistryworld.com/news/alzheimers-disease-are-drug-developers-barking-up-the-wrong-tree-/2500341.article)
Eli Lilly官方網站
the charity Alzheimer’s Research UK.官網
University of Manchester官網
Ocular indicators of Alzheimer’s: exploring disease in the retina
”
目前我國已批准五種藥物作為 AD 治療的一線藥物，除了前述的多奈呱齊、利佛斯狄明、加蘭他敏和美金剛以外，我國還於 1994 年批准了石杉堿甲的上市。
石杉堿甲(huperzine A)，商品名哈伯因/雙益平，是一個我國自行研製開 發的藥物。該藥物是一種從石杉科千層塔中提取出的生物鹼，具有膽鹼酯酶抑制 效果，可緩解AD 患者的記憶減退。
治療AD的其他藥品與方法
現階段國內外臨床治療AD，普遍使用膽鹼酯酶抑制劑和NMDA 受體拮抗劑兩類藥物。此外，由於AD患者常伴有神經心理症狀，例如激惹、妄想和精神症狀，對這些 AD 相關的“周邊症狀”通常投與適宜対症的藥劑，主要治療藥物有抗精 神病藥物、抗抑鬱藥和抗焦慮藥。利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine) 是目前臨床應用較為有效的抗精神病藥物，但可能增加卒中的風險。西酞普蘭 (citalopram)和舍曲林(sertraline)等抗抑鬱藥對癡呆患者的抑鬱也有一定療效。
我國 AD 藥物市場規模及主要製造商
中康 CMH 監測資料顯示，2015 年我國抗 AD 一線用藥市場規模為 9.43 億元， 同比增長 12.17%。由於我國老齡化人口不斷增加，同時現在還未有更有效的抗 AD 新藥上市等原因，預計我國 AD 一線用藥市場規模在近年內仍會保持兩位數的增長率。
在 5 個抗 AD 一線治療產品中(多奈呱齊，美金剛，卡巴拉汀/利佛斯狄明，加 蘭他敏，石杉堿甲)，銷售勢頭最猛的是多奈呱齊，多年來一直雄踞榜首，而美 金剛和卡巴拉汀均保持增長趨勢，值得關注。
圖六:抗 AD 一線用藥產品銷售額(千萬元)及其銷售增長率
參考文獻：
Alzheimer’s disease: have drug developers been barking up the wrong tree for decades?
(https://www.chemistryworld.com/news/alzheimers-disease-are-drug-developers-barking-up-the-wrong-tree-/2500341.article)
Eli Lilly官方網站
the charity Alzheimer’s Research UK.官網
University of Manchester官網
Ocular indicators of Alzheimer’s: exploring disease in the retina
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