文|鳳梨
這幾天正在舉行美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會， 這是癌症科研界最重要的盛會之一， 很多重磅研究成果會首次公佈。
今天， 一個與眾不同的靶向新藥揭開面紗， 無數人為之驚豔。 它就是首個專門針對TRK家族蛋白（包括TRKA， B， C）的靶向藥物Larotrectinib， 也叫LOXO-101， 來自LOXO Oncology， 美國一個只有幾十人的小公司。
（一）
大家這麼激動， 主要是因為下面這張圖：
這種圖叫“瀑布圖”， 可以很直觀顯示藥在每位元患者上的療效。 大家可以看出， 用藥後， 高達78%患者的腫瘤顯著縮小（>30%）， 更有兩位元的腫瘤（標記#）臨床上完全消失！
眼見為實， 下面就是一位患者治療前後驚人的對比照片：
用藥前， 顯示患者的癌細胞已經廣泛轉移到肺部， 基本要填滿肺部了， 箭頭標注的那些全都是腫瘤， 情況非常糟糕。 但僅僅用LOXO-101兩個週期後， 情況就大為好轉， 12個週期後， 腫瘤幾乎完全消失！
再來看個兒童的：
這個年僅2歲小女孩腿上長了個巨大的嬰兒纖維肉瘤， 而且化療無效， 當時唯一的選擇就是截肢。 父母面臨痛苦選擇。
萬幸， 她的腫瘤適合用LOXO-101， 僅3個週期後， 腫瘤就幾乎完全消失。 再經過手術取出殘餘腫瘤， 小女孩的腿保住了！
看到上面這些圖， 就一個字：贊！
（二）
這次結果是個里程碑事件， 不只是 “療效好”。
更重要的， 是“療效廣”。
前面那個瀑布圖看起來花花綠綠的， 是因為每一種顏色代表了不同腫瘤組織來源。 一共有10多種， 包括常見的甲狀腺癌， 結直腸癌， 肺癌， 也包括很罕見的嬰兒纖維肉瘤。
可以看出， 同一個靶向藥， 對很多不同腫瘤都有效！這才是這次最特別的一點。
通常靶向藥的使用是局限於某種器官類型的， 比如EGFR靶向藥易瑞沙主要治療肺癌， HER2靶向藥赫賽汀主要治療乳腺癌。
那為什麼LOXO-101能治療這麼多種不同腫瘤？
因為雖然這些腫瘤來源不同， 表面看起來千差萬別， 但從分子生物學角度來看， 其實它們很類似， 因為都有一個共同特點：攜帶TRK融合基因突變， 而且依賴這個突變基因提供生長信號。
正因為它們本質都依賴TRK基因， 才會都對TRK靶向藥物產生積極回應。
腫瘤分類方式正在發生革命性變化。 我們不再僅按照組織來源分類， 基因突變類型等資訊也非常重要。
最近， PD1免疫藥物剛被批准用於MSI-H分子類型的各種腫瘤， 成為第一個“廣譜免疫藥物”。
這兩個例子都證明， 有些時候使用基因分型， 比按照腫瘤組織分型更好， 更能指導臨床治療， 到達最佳效果。
（三）
一個藥， 同時在很多種癌症中都起效， 自然是非常拉風。
一個有趣的問題是：為啥這一個臨床試驗要同時測試這麼多腫瘤類型？
不是為了拉風， 而是完全沒辦法的事兒：因為攜帶TRK基因突變的患者實在是太少了！
攜帶TRK突變的癌症分為兩大類：
1：罕見癌症， 較高TRK突變比例。 比如絕大多數嬰兒纖維肉瘤都攜帶TRK突變， 但病本身極其罕見。
2：常見癌症， 很低TRK突變比例。 比如非小細胞肺癌患者很多， 但其中有TRK突變的預計只有1%左右。
含突變的腫瘤的不常見， 常見的腫瘤沒突變。
對於開發藥物，這絕對是一齣悲劇。患者太少，給開展臨床試驗帶來極大困難。
如果按照傳統臨床試驗設計，需要找到一批同一組織來源，同一突變的患者，比如TRK突變肺癌患者。然後分成兩組，一組給藥，一組對照，最後比較兩組治療效果。
面對TRK突變這樣的的罕見情況，這種方式就完全不適用了，因為可能永遠找不到足夠多的TRK突變肺癌患者來做試驗。
怎麼辦呢？
開展“籃子試驗”: 不管腫瘤來源，只要發現有TRK基因融合突變，就加入臨床試驗，測試新藥效果。
籃子試驗是革命性的概念，體現了癌症精准醫療的一個巨大進步。
如果不是FDA和藥廠一起推動“籃子試驗”設計方案，LOXO-101估計會由於找不到足夠多患者參與試驗而胎死腹中，沒有機會進入臨床，更沒有機會上市。我們自然也看不到今天這個驚豔的結果。
感歎一下，有一個與時俱進的政府監管部門，太重要了！
（四）
面對任何靶向藥物，不可避免的一個問題是：會出現耐藥麼？
很不幸，多數患者會。
事實上，已經有一些參與LOXO-101臨床試驗的患者出現了耐藥。
咋辦呢？
和EGFR和ALK的情況一樣，答案是新一代靶向藥物。
和以前不同，現在靶向藥物開發很早期，就會考慮耐藥問題和解決方案。很多時候一代藥物還沒上市，二代藥物就準備好了。
科學家經過研究，發現LOXO-101耐藥機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身（TRK基因）產生了新的突變，比如TRKA出現G595R突變，或者TRKC出現G623R突變。
根據這個發現，第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經出爐，專門來對抗耐藥新突變。
結果如何呢？
昨天關於第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發表，最初的兩位耐藥患者嘗試新藥後，腫瘤再次快速縮小。比如下面這位，用藥一個月後，腫瘤就再次幾乎消失！
LOXO-195上個月已經被FDA批准正式開展臨床試驗，耐藥患者有了新希望。
在科學指導下，合理換藥，把癌症變成慢性病，是我們的目標。
（五）
對於抗癌藥，還有個重要的問題是：毒副作用嚴重麼？
藥物的安全性和有效性同樣重要，患者的生活品質和生存時間同樣重要。
LOXO-101展現的療效固然驚豔，但對於熟悉TRK基因，甚至開發過類似藥物的科學家，這個藥在臨床展現出來的輕微副作用，才是最讓人驚喜的。
TRK基因不僅對一些癌細胞重要，對神經的生長和功能也很重要。動物模型顯示，抑制TRK功能，可能會帶來明顯的神經毒性，比如引起運動失調（共濟失調），感覺異常，行為異常等。
正因為如此，雖然TRK基因對腫瘤的重要性很多人都清楚，很多大藥廠卻不願意做。除了擔心患者太少，主要就是擔心毒副作用會讓患者無法承受。考慮到很多適用TRK抑制劑的患者是兒童，後果很難預料。
LOXO-101帶來了驚喜。這次的臨床試驗中，至少短期內，沒有發現任何明顯的嚴重毒副作用。
這很可能不是純粹的運氣，因在開發LOXO-101過程中，科學家就針對性地做了大量優化，希望保持對腫瘤療效的同時，減少對神經的毒副作用。比如，他們讓LOXO-101通過血腦屏障的能力減弱，這樣對大腦影響小一些。
到底是優化起了主要作用，還是人和動物模型有本質區別，現在很難說清楚。
重要的是，現在LOXO-101看起來是個有效而且安全的好藥！
（六）
LOXO-101的成功，除了對開發藥物的公司和患者，最開心的應該是基因檢測公司，因為它凸顯了準確基因檢測的重要性。
有TRK融合突變，就非常值得用，但如果沒有TRK突變，這個藥是完全無效的。我相信很多測序公司會把TRK基因檢測加入常規方案。
LOXO-101的商業推廣還面臨諸多挑戰，因為TRK突變很罕見，找到合適的病人不容易，想賺錢也不容易。這種適用人群少的“孤兒藥”，最近屢屢創下天價，在美國經常每年需要幾十萬美金。尤其如果想要在中國開發這類藥物，必須有創新的收費機制。
最後還想提一下的是，LOXO-101並非是目前唯一進行臨床試驗的TRK靶向藥物。
比較受到關注的是Ignyte公司的Entrectinib，以及華裔科學家創辦，剛融資近3億人民幣的TP Therapeutics公司的TPX-0005。這倆藥理論上都應該對TRK融合突變的腫瘤，甚至對LOXO-101耐藥的腫瘤有一定效果，我們拭目以待。
相信科學，嚴謹試驗，把癌症變成慢性病，大家一起努力。
對於開發藥物，這絕對是一齣悲劇。患者太少，給開展臨床試驗帶來極大困難。
如果按照傳統臨床試驗設計，需要找到一批同一組織來源，同一突變的患者，比如TRK突變肺癌患者。然後分成兩組，一組給藥，一組對照，最後比較兩組治療效果。
面對TRK突變這樣的的罕見情況，這種方式就完全不適用了，因為可能永遠找不到足夠多的TRK突變肺癌患者來做試驗。
怎麼辦呢？
開展“籃子試驗”: 不管腫瘤來源，只要發現有TRK基因融合突變，就加入臨床試驗，測試新藥效果。
籃子試驗是革命性的概念，體現了癌症精准醫療的一個巨大進步。
如果不是FDA和藥廠一起推動“籃子試驗”設計方案，LOXO-101估計會由於找不到足夠多患者參與試驗而胎死腹中，沒有機會進入臨床，更沒有機會上市。我們自然也看不到今天這個驚豔的結果。
感歎一下，有一個與時俱進的政府監管部門，太重要了！
（四）
面對任何靶向藥物，不可避免的一個問題是：會出現耐藥麼？
很不幸，多數患者會。
事實上，已經有一些參與LOXO-101臨床試驗的患者出現了耐藥。
咋辦呢？
和EGFR和ALK的情況一樣，答案是新一代靶向藥物。
和以前不同，現在靶向藥物開發很早期，就會考慮耐藥問題和解決方案。很多時候一代藥物還沒上市，二代藥物就準備好了。
科學家經過研究，發現LOXO-101耐藥機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身（TRK基因）產生了新的突變，比如TRKA出現G595R突變，或者TRKC出現G623R突變。
根據這個發現，第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經出爐，專門來對抗耐藥新突變。
結果如何呢？
昨天關於第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發表，最初的兩位耐藥患者嘗試新藥後，腫瘤再次快速縮小。比如下面這位，用藥一個月後，腫瘤就再次幾乎消失！
LOXO-195上個月已經被FDA批准正式開展臨床試驗，耐藥患者有了新希望。
在科學指導下，合理換藥，把癌症變成慢性病，是我們的目標。
（五）
對於抗癌藥，還有個重要的問題是：毒副作用嚴重麼？
藥物的安全性和有效性同樣重要，患者的生活品質和生存時間同樣重要。
LOXO-101展現的療效固然驚豔，但對於熟悉TRK基因，甚至開發過類似藥物的科學家，這個藥在臨床展現出來的輕微副作用，才是最讓人驚喜的。
TRK基因不僅對一些癌細胞重要，對神經的生長和功能也很重要。動物模型顯示，抑制TRK功能，可能會帶來明顯的神經毒性，比如引起運動失調（共濟失調），感覺異常，行為異常等。
正因為如此，雖然TRK基因對腫瘤的重要性很多人都清楚，很多大藥廠卻不願意做。除了擔心患者太少，主要就是擔心毒副作用會讓患者無法承受。考慮到很多適用TRK抑制劑的患者是兒童，後果很難預料。
LOXO-101帶來了驚喜。這次的臨床試驗中，至少短期內，沒有發現任何明顯的嚴重毒副作用。
這很可能不是純粹的運氣，因在開發LOXO-101過程中，科學家就針對性地做了大量優化，希望保持對腫瘤療效的同時，減少對神經的毒副作用。比如，他們讓LOXO-101通過血腦屏障的能力減弱，這樣對大腦影響小一些。
到底是優化起了主要作用，還是人和動物模型有本質區別，現在很難說清楚。
重要的是，現在LOXO-101看起來是個有效而且安全的好藥！
（六）
LOXO-101的成功，除了對開發藥物的公司和患者，最開心的應該是基因檢測公司，因為它凸顯了準確基因檢測的重要性。
有TRK融合突變，就非常值得用，但如果沒有TRK突變，這個藥是完全無效的。我相信很多測序公司會把TRK基因檢測加入常規方案。
LOXO-101的商業推廣還面臨諸多挑戰，因為TRK突變很罕見，找到合適的病人不容易，想賺錢也不容易。這種適用人群少的“孤兒藥”，最近屢屢創下天價，在美國經常每年需要幾十萬美金。尤其如果想要在中國開發這類藥物，必須有創新的收費機制。
最後還想提一下的是，LOXO-101並非是目前唯一進行臨床試驗的TRK靶向藥物。
比較受到關注的是Ignyte公司的Entrectinib，以及華裔科學家創辦，剛融資近3億人民幣的TP Therapeutics公司的TPX-0005。這倆藥理論上都應該對TRK融合突變的腫瘤，甚至對LOXO-101耐藥的腫瘤有一定效果，我們拭目以待。
相信科學，嚴謹試驗，把癌症變成慢性病，大家一起努力。